虽然人们的保健意识逐渐增强，检查设备越来越先进，但仍然有许多肺癌患者就诊时已经是局部晚期，约占新诊断肺癌患者的35%。局部晚期患者的治疗历来就是难点和热点，需要多学科的综合治疗，如手术、放疗、化疗以及靶向治疗。这些手段如何才能有机地结合提高疗效，就需要强有力的循证医学证据的支持。下面主要介绍放疗联合化疗的综合治疗。

早在1995年新英格兰杂志就发表了一篇荟萃分析，结果提示放疗结合化疗疗效要优于单纯放疗，可以减少13%的死亡风险，取得4%的2年绝对获益。这个荟萃分析采用的是1965—1991年开展的临床研究，所用的药物为第一代化疗药物如环磷酰胺、长春地辛、氮芥、丝裂霉素C和顺铂等。放疗技术为钴60治疗机和直线加速器，放疗剂量为40～65Gy。从中我们可以看出早期的化疗药物抗瘤谱广，对肺癌的特异性较差，另外放疗技术大都采用二维照射，放射剂量偏低，具有一定的时代局限性。尽管如此，本文章的发表正式确认了化疗在局部晚期患者综合治疗中的地位。

序贯放化疗比单纯放疗可以提高疗效，同期放化疗比单纯放疗结果又会如何呢？ 2006年肿瘤年鉴（Annals of Oncology）发表了一个荟萃分析，结果显示以顺铂或卡铂为基础的同步放化疗疗效要优于单纯放疗，减少11%的死亡风险，取得4%的2年绝对获益。顺铂联合依托泊甙疗效好像优于单药铂类。但本荟萃分析所录用的临床研究异质性明显，临床数据不够充分，影响结果的可靠性。本文章进一步确认了化疗特别是联合用药的化疗在局部晚期肺癌治疗中不可代替的作用。

从上面两篇荟萃分析可以看到不管是序贯放化疗或者是同期放化疗其疗效都要好于单纯放疗。虽然放化综合治疗取得较好的疗效，但其局部和远处肿瘤失败率高达85%左右。大部分化疗药物与放疗有协同作用，同期放化疗有增敏作用，理论上可以提高肿瘤的局部控制率，从而提高局部晚期肺癌的疗效。国际上开展了多个同步放化疗对比序贯放化疗的随机对照临床研究，期望证实同步放化疗要优于序贯放化疗。如1999年Furuse，2004年Zatloukal，2005年Fourel和2005年RTOG9410等发表的研究，全部为随机对照临床Ⅲ期研究，病例数102～595，化疗采用顺铂、依托泊甙、长春地辛、丝裂霉素C、长春瑞滨和长春碱等，均为足量（Full dose）化疗，放疗剂量56～66Gy，其中有3个结果支持同步放化疗优于序贯放化疗，其中样本量最大的RTOG 9410研究结果提示同步放化疗中位生存期为17个月，而对照组为14.6个月，有显著性差异。为了进一步验证这个结果，Cochrane协作组2010年进行了一项荟萃分析，6个临床研究共1024例患者符合条件分析，结果显示同步放化疗在总体生存率明显获益，减少26%的死亡风险，取得10%的2年绝对获益，肿瘤局部无进展生存期要好些。但同时发现同步放化疗拥有更高的放射性食管炎和血液毒性，放射性肺炎发生率反而没有差异，所以同步放化疗的治疗相关死亡率也相对较高4% vs. 2%，但统计学没有差异。

至此，局部晚期肺癌（不可手术）的标准治疗方案正式确立，就是同步放化疗，解决了大家争论多年的问题。但是是否所有局部晚期肺癌患者都适合同步放化疗呢？答案可能是否定的。上述的同步放化疗临床研究大都要求身体功能状态（PS）较好，体重下降不明显和肺功能较好的所谓有利型（优势型）患者，即使这样其治疗相关死亡率仍较高。有文献报道，所有初治的局部晚期肺癌患者大约只有30%～40%的适合行同步放化疗。所以2010年我国肺癌治疗专家共识认为目前局部晚期肺癌应该行放化综合治疗，有条件的医院可以开展同步放化疗。

鉴于同步放化疗的毒性较大，国内外开展许多采用放疗新技术结合三代化疗药物的同步放化疗临床研究，期望减轻毒性和提高疗效。CALGB 39801研究是一个随机对照Ⅲ期临床研究，两组都采用周剂量的泰素+卡铂，其中一组要行足量的泰素+卡铂诱导化疗2程。结果发现两组中位生存期为12vs14个月，联合诱导化疗组要好些，但没有统计学差异，而且诱导组食管毒性更大。从中可以发现采用泰素+卡铂周剂量同步放化疗的疗效并不理想，本研究联合诱导化疗组的疗效（14个月）与CALGB 8433研究（序贯放化疗）的疗效（13.7个月）类似，结果也不比RTOG 9410研究（同步放化疗）好（17个月）。究其原因可能是周剂量（非足量）化疗可能不能减少全身的微转移，从而导致远处转移增多，影响了生存获益。但直至目前还没有高水平的关于周剂量和足量化疗同步放疗对比的临床研究结果发表（国内外有单位在做这方面的研究，但未见其大宗病例的长期生存结果报道）。一个全球包括中国的多中心Ⅲ期临床研究（PROCLAIM），拟全球入组600例患者，一组为足量的依托泊苷+顺铂，一组为足量的力比泰+顺铂，两组都进行巩固化疗。本研究有一个重要的特点就是放射治疗方案的严格质量控制和保证，要求所有放疗方案都要经过RTOG研究者的审核，可以减少放疗方面的异质性。目前本研究因中期分析结果没有获益而提前终止，我们期盼随访1～2年的完整分析结果尽快发表。

诱导化疗之后行同步放化疗并不能减少远处转移，提高生存率。一项大宗病例的Ⅲ期临床研究CALGB39801比较泰素+卡铂2程诱导化疗后行泰素+卡铂的同步放化疗和单纯同步放化疗，随访38个月，发现总体生存率和无进展生存率都没有差别，即使是PS 0～1和体重无明显下降的优势型患者。但对于可能有远处转移但又无法病理活检或肿瘤体积巨大，难于行放疗的个别患者可以先行诱导化疗，之后再行同步放化疗，这样可能会有临床获益。

既然局部晚期肺癌同步放化疗要求足量化疗来减少微转移，那么同步放化疗后行足量巩固化疗可能也可以减少微转移病灶，从而可能会进一步提高疗效。为此SWOG进行了Ⅱ期临床的S9504研究，依托泊苷+顺铂同步放疗61Gy后进行3程泰素的巩固化疗，其中患者要求FEV1≥2L，PS评分0～1。结果令人鼓舞，中位生存期为26个月，5年生存率达到29%。然而随后进行的HOGⅢ期临床研究结果却令人失望，巩固化疗并没有提高疗效。不过仔细分析其原因可能跟本研究中患者的肺功能较差有关，只有40%的患者FEV1≥2L。同步放化疗3～5级的放射性肺炎较高（9.6% vs1.4%）。近来一篇荟萃分析综合了41个临床Ⅱ、Ⅲ期研究，结论仍是不支持巩固化疗，同步放化疗是不能手术的Ⅲ期患者的标准治疗。由于晚期患者的标准治疗是4～6个疗程，而局部晚期肺癌的失败原因之一又是远处转移，所以大部分学者认为巩固化疗可能是提高疗效的一种方法，但并不是所有患者都获益，可能只有肺功能足够好的患者才获益。

提高胸部放射剂量能提高疗效吗？目前肺癌放疗开展许多的新技术如四维适形放疗（4DCRT）、调强适形放疗（IMRT）和容积调强放疗（VMAT）等，技术上可以做到提高局部病灶的放射剂量，而正常组织的损伤并不增加。RTOG 0617进行一项Ⅲ临床研究，方案为周剂量的泰素+卡铂+爱必妥联合同步放疗，比较放疗剂量60Gy和74Gy的疗效和毒性有无差别，入组的患者不包括锁骨上淋巴结和对侧肺门转移的N3。中位随访18.7个月，结果令人意外，高剂量组74Gy并没有提高疗效，标准剂量组和高剂量组的中位生存期为28.7个月vs. 19.5个月，18个月的生存率为66.9% vs. 53.9%（P=0.0007，HR=1.56）。为什么高剂量组不能提高生存率？分析原因可能是74Gy组的疗程长，诱发了肿瘤的加速再增殖问题或是较多致死性心肺毒性而又被漏报或是高剂量与爱必妥产生负面的相互影响等。但是要看到中位生存期达到28.7个月，比以往的研究都要好，这可能得益于PET/CT的准确分期应用和现代放疗技术的进步。所以同步放化疗的放疗剂量60Gy是标准剂量。

改变放疗的分割方式可能带来好处。因为越来越准确的分期和依赖PET/CT的治疗计划设计，都为缩小靶区，保护周围正常器官提供了方便，也就有利于采用加速放疗（包括加速超分割和大分割）的照射方式。一项基于个体化患者数据的荟萃分析包括了10个研究2000例患者，结果提示加速超分割和大分割照射相对于常规分割照射，5年生存率可以提高3%。适中的大分割剂量（2.4～4.11Gy/次）联合化疗对于局部晚期肺癌患者可能带来疗效的提高。由于照射体积趋于缩小，照射剂量也可以提高，每个患者的心、肺、脊髓等个体化不同，决定其耐受量也不同，所以基于等毒性（Isotoxic）剂量递增研究越来越得到重视，每个患者没有统一的照射剂量，而是基于预先设定的正常组织的耐受量而确定照射总剂量。

目前放疗合并化疗的疗效处于一个平台期，未来随着发现越来越多的癌症基因通路，越来越多的靶向药物得到应用，联合放疗可能带来疗效的突破。局部晚期肺癌异质性非常强，需要外科、放疗科、内科和实验室团队合作，选择最佳的治疗方案，尽可能提高患者的生存率和改善生活质量。

1. Chemotherapy in non-small cell lung cancer：a meta-analysis using updated data on individual patients-from 52 randomized clinical trial. Non-small cell lung cancer Collaborative group. BMJ，1995，311（7010）：899.

2. Hotta K，Kiura K. Role of platinum-based radio-chemotherapy for locally advanced non-small-cell lung cancer：possible influence of type of platinum on survival data. Annals of Oncology，2006，17（11）：1724.

3. Curran WJ Jr，Paulus R，Langer CJ，et al. Sequential vs concurrent chemoradiation for stage Ⅲ non-small cell lung cancer：randomized phase Ⅲtrial RTOG 9410. J Natl Cancer Inst，2011，103（19）：1452-60.

4. Concurrent chemoradiotherapy in non-small cell lung cancer. Cochrane of Systematic Review，2010，6.

5. Vokes EE，Herndon JE 2nd，Kelley MJ，et al. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage Ⅲ non-small cell lung cancer：Cancer and Leukemia Group. B. J Clin Oncol，2007，25：1698-1704.

6. Hanna N，Neubauer M，Yiannoutsos C，et al. Phase Ⅲ study of cisplatin，etoposide，and concurrent chest radiation with or without consolidation docetaxel in patients with inoperable stage Ⅲ non-small cell lung cancer：The Hoosier Oncology Group and U.S. Oncology. J Clin Oncol，2008，26：5755-5760.

7. Tsujino K，Kurata T，Yamamoto S，et al. Is consolidation chemotherapy after concurrent chemo-radiotherapy beneficial for patients with locally advanced non-small-cell lung cancer？A Pooled Analysis of the Literature. J Thorac Oncol，2013；8：1181-1189.

8. Jeffrey DB，Rebecca P，Ritsuko K，et al. A randomized phase Ⅲ comparison of standard-dose（60 Gy）versus high-dose（74 Gy）conformal chemoradiotherapy with or without cetuximab for stage Ⅲ non-small cell lung cancer：Results on radiation dose in RTOG 0617. ASCO Meeting Abstracts， 2013，31：7501.

9. Mauguen A，Le Pechoux C，Saunders MI，et al. SHyperfractionated or accelerated radiotherapy in lung cancer：an individual patient data meta-analysis. J Clin Oncol 2012，30：2788-1797.

10. van Baardwijk A，Reymen B，Wanders S，Borger J，et al. Mature results of a phase Ⅱ trial on individualised accelerated radiotherapy based on normal tissue constraints in concurrent chemo-radiation for stage Ⅲ non-small cell lung cancer. Eur J Cancer，2012，48：2339-2346.