非那西丁与扑热息痛（对乙酰氨基酚）：从辉煌到低谷的互换

美国化学家哈蒙·诺思罗普·莫尔斯（Harmon Northrop Morse，1848—1920）最知名的成就是对渗透压的研究，但他留给后世最大的医学贡献是他合成了对乙酰氨基酸。1877年，他使对-硝基酚和冰醋酸在锡催化下反应合成了对乙酰氨基酚（paracetamol，也称acetaminophen）。1878年，他又用对乙酰氨基酚与乙基碘以碳酸钾为催化剂进行，得到苯胺衍生物非那西丁（phenacetin）。

19世纪80年代，德国拜耳公司的科学家弗里德里希·卡尔·杜伊斯贝格（Friedrich Carl Duisberg）说服公司高层，也开始进军解热镇痛药研究。很快，在他的带领下，1887年，非那西丁被研发出来，成为一种畅销的解热镇痛药。这是第一个非阿片类的镇痛剂。

发现胰腺对血糖的作用后，临床药理学家约瑟夫·梅灵（Joseph Mering）将对乙酰氨基酚与非那西丁的临床效果做了比较，他于1893年发布一份报告，认为对乙酰氨基酚有产生高铁血红蛋白血症的倾向。于是非那西丁就迅速热卖，而对乙酰氨基酚则慢慢被遗忘。

澳大利亚医生哈利·约翰·克莱顿（Harry John Clayton，1887—1928）把阿司匹林、非那西丁和咖啡因组合在一起，并于1918年推向市场，即APC（aspirin-phenacetin-caffeine）。当时多家药企生产非那西丁。此药曾在我国民间应用广泛，并且还有这样一句话，“感冒发烧，APC一包”。

但因为非那西丁的副作用不断被报道，FDA于1983年将其撤市。非那西丁从辉煌迅速走向谷底。罗氏（Roche）公司推出的原本含有非那西丁的散利痛（Saridon），也在1981年替换了相应成分，替换非那西丁的，居然是对乙酰氨基酚。从而这两个由莫尔斯合成的解热镇痛药新药，完成了从辉煌到低谷的互换。

与非那西丁同时用于临床的还有乙酰苯胺（即退热冰）。乙酰苯胺是第一个被发现具有镇痛和解热性质的苯胺衍生物，并迅速以商品名Antifebrin于1886年左右推向市场。随后有几位德国科学家研究，退热冰其实会在人体内代谢为对乙酰氨基酚，但未能引起人们的注意。后来因为乙酰苯胺的副作用而于20世纪40年代被撤市，但随后关于对乙酰氨基酚的研究得到了关注，使对乙酰氨基酚取得了巨大的成功。

几十年后，人们注意到阿司匹林的消化道副作用，如引起胃溃疡、胃肠出血等，有不少专家呼吁控制阿司匹林的使用。美国消化医学专家詹姆斯·罗斯（James Roth）博士就在全美巡回演讲，警告阿司匹林的副作用。再加上药物发现技术的增多，医药工业的发展，医药学界重新开始对解热镇痛类药物的研究有了兴趣。

1946年美国止痛与镇静剂研究所（the Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs）拨款给纽约市卫生局（New York City Department of Health）研究止痛剂的问题。伯纳德·布罗迪（Bernard Brodie，1907—1989）被分配研究非阿司匹林类退热剂为何产生高铁血红蛋白症（一种非致命的血液疾病）这一副作用。布罗迪和他的实验技师、同事兼学生朱利叶斯·阿克塞尔罗德（Julius Axelrod，1912—2004，1970年诺贝尔生理学或医学奖获得者）等人合作，发现对乙酰氨基酚的解热镇痛作用，而非那西丁与退热冰能够在人体内代谢为对乙酰氨基酚^[7]，相关结果于1948年发表。

1950年，美国上市的一个镇痛剂Triagesic（商品名），即包含乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因，但个别患者中出现粒细胞缺乏症，随即被撤市。美国另一家制药企业，麦克尼尔（McNeil）制药公司对对乙酰氨基酚产生了兴趣，并在实验中确证了相关的研究结果。于是他们聘请了詹姆斯·罗斯（James Roth）博士作为公司顾问，开始这一药物的研发。1953年，麦克尼尔制药公司把仲丁比妥钠（sodium butabarbital）与对乙酰氨基酚的复方酏剂推向市场；1955年春天，该公司又把对乙酰氨基酚的酏剂以商品名泰诺（Tylenol）推向市场。泰诺随即在美国取得了成功，成为最为畅销的解热镇痛药。1959年，强生公司（Johnson & Johnson）收购了这家公司。

该药在英国也取得了成功，以必理痛（Panadol）为商品名，后来本品收归葛兰素史克公司。