从科研助手到领军人物：贝斯特在肝素发现中独当一面

1913年，德裔美国外科医生里夏德·勒威森（Richard Lewisohn，1875—1961）在美国芒特西奈医院（Mount Sinai Hospital）发明了一种新的抗凝血方法，他在血中加入柠檬酸物质，使得血液凝结时间延长，从而可以实施体外输血。他用这种方法，把自己的血输给患者，这是历史上第一次体外输血。

1916年，约翰·霍普金斯（Johns Hopkins）大学的二年级学生杰伊·麦克莱恩（Jay McLean）在教授威廉·亨利·豪厄尔（William Henry Howell，1860—1945）指导下研究抗凝血机制。他从狗的肝脏组织中提取了一种脂溶性的膦脂，而这种膦脂加入血液中，可以延长凝血时间，具有抗凝血效果。1918年，豪厄尔把它称为肝素（heparin，肝脏的希腊文是hepar）。1920年后，麦克莱恩转做外科医生，但仍与豪厄尔合作抗凝剂的研究。豪厄尔又发现了一种水溶性的多糖类物质，也具有抗凝作用，他把这种物质也命名为肝素（heparin）。现在的肝素指多糖类的生物大分子物质。豪厄尔在很长一段时间研究肝素的临床应用，但他的产品因为纯度不够、副作用大，效果不明显。但仍然引起了一些药企和科学工作者的注意。

1928年，因为与班廷不和，麦克劳德教授伤心地离开加拿大，接任多伦多大学生理系教授的正是查尔斯·赫伯特·贝斯特（Charles Herbert Best）。他当时还兼任了另一个职务：加拿大多伦多大学的康诺特医学研究实验室（Connaught Medical Research Laboratories）副主任。1929年，瑞典科学家埃里克·约尔佩斯（Erik Jorpes，1894—1973，发现胰岛素重结晶后可降低不良反应）拜访了贝斯特，并参观胰岛素生产线。他向贝斯特建议开发肝素。

在开发过胰岛素后，贝斯特也希望找到一种新的生物活性物质开发成药品。因为肝素有抗凝作用，但其生产工艺尚未建立，难以大生产，所以只能做科研用。同时，相应的动物实验资料不全，临床试验也未开展。贝斯特希望优化肝素生产工艺，得到纯化肝素并进行临床试验，争取能把它作为抗凝血药品推向市场。

于是他邀请有机化学家阿瑟·F.查尔斯（Arthur F. Charles，1905—1972）、多伦多全科医院外科医师戈登·默里（Gordon Murray，1896—1976）和参加过胰岛素工作的大卫·A.斯科特（David A. Scott）加入自己的肝素研究团队。

他们首先开发从牛肝中提取肝素的工艺，不过当年食品涨价，牛肝的成本升高，他们又转向尝试从牛肺和牛肠中提取肝素。这一工艺首先让原材料腐败，然后再进行提取，以提高产量。1933年，工艺成功了，他们得到了结晶的肝素，并把它制作成盐溶液，用来做动物实验。又经过两年的优化，于1935年发布了肝素钠盐的工艺标准。同年，临床试验开始，证明了它的安全有效^[6]。1937年，肝素正式上市。

而埃里克·约尔佩斯也一直关注着肝素的生产情况。1936年，约尔佩斯在研究了肝素的结构后，发表了相应的结果，随后还发现肝素在肝脏、肺脏、肥大细胞中都存在。1937年，瑞典维切姆制药公司（Vitrum AB）也把肝素推向市场，静脉注射使用。直到现在，肝素都在临床大量使用，不过，肝素的来源多为半合成。