第二章　系统性血管炎重要器官损害

第一节　系统性血管炎肺部损害

系统性血管炎是一组以血管炎症与坏死为主要病理改变的异质性疾病，临床表现因受累血管的大小、类型、部位及病理特点不同而表现各异。肺有着丰富的血管床，是系统性血管炎常累及的器官。所谓系统性血管炎肺部损害是指肺内血管受累，可为全身疾病一部分，也可为独立疾病。系统性血管炎肺部损害临床表现和放射学特点以及伴发肺外系统表现多种多样。系统性血管炎肺部损害可表现为弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）、间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）、肺部结节（如多发结节或单发结节，可伴空洞形成）、肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）、肺动脉瘤、肺静脉血栓形成、气胸或纵隔气肿、胸腔积液、继发肺部感染（尤其是机会性感染）等等。

系统性血管炎肺部损害以小血管炎最为常见。在小血管炎中主要包括抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相关性小血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）和免疫复合物性小血管炎2类。ANCA相关性血管炎包括肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）。免疫复合物性小血管炎典型代表是抗肾小球基底膜病（Goodpasture综合征），其他还有冷球蛋白血症性血管炎、IgA血管炎（过敏性紫癜）、低补体血症型荨麻疹性血管炎等。其他导致的肺部损害的系统性血管炎，包括大动脉炎、结节性多动脉炎、白塞病和系统性疾病相关血管炎（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性硬化症等）。

一、流行病

小血管炎中肺部受累常见，而大中血管炎肺部受累少见。美国研究显示，系统性血管炎肺部受累患病率（1～30）/10万，近30%显微镜下多血管炎和65%～85%肉芽肿性多血管炎有肺部受累。另一项研究显示，85%以上显微镜下多血管炎发生肺间质病变，25%肉芽肿性多血管炎有肺部病变伴纤维化，约90%嗜酸性肉芽肿性多血管炎肺部有浸润影。弥漫性肺泡出血是系统性血管炎严重肺部损害，可见于1/4的肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎，嗜酸性肉芽肿性多血管炎发生率仅在0～10%。白塞病最主要的肺部病变是微动脉瘤，发生率在1%～33%。

二、病因和发病机制

系统性血管炎肺部损害包括肺内任何大小血管的炎症。可以有多种危险因素共同导致，包括基因背景、环境因素（感染和微粒子吸入）等。现有研究表明，系统性血管炎引起的肺部损害主要包括以下几方面：①弥漫性肺泡出血：毛细血管炎破坏肺泡-毛细血管界面的完整性，红细胞进入肺泡腔；②肺内肉芽肿：蛋白酶3和髓过氧化物酶引起特异性T淋巴细胞免疫反应及中性粒细胞活化，导致组织坏死、肉芽肿形成；③间质性肺病：由多种因子、细胞参与的病理过程；反复发作的肺泡出血以及肺泡细胞自我修复，最终导致组织纤维化；中性粒细胞诱捕网释放，促进肌成纤维细胞分化能力，导致组织纤维化；④其他发病机制：免疫复合物沉积等。北京朝阳医院团队研究发现，大麻素2型受体、转录因子Bach1、组蛋白乙酰化和去乙酰化动态变化、赖氨酰氧化酶受体-2可能与系统性血管炎的间质性肺病发病机制有关。

三、病理

各种类型的血管炎均具有各自的组织学特点。肉芽肿性多血管炎肺内结节组织病理学特点是显微镜下肉芽肿中心为嗜碱性地图状坏死，周边为淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和不同数量的巨细胞，可见小动脉或静脉的坏死性、肉芽肿性血管炎，可有空洞形成。显微镜下多血管炎主要组织病理学特征为血管壁的节段性纤维素样坏死，管壁及壁周有嗜中性粒细胞浸润。陈旧病灶可有纤维化，或单核细胞的浸润。嗜酸性肉芽肿性多血管炎病理特征包括肉芽肿及小动脉、小静脉的坏死性血管炎。病变早期以嗜酸性粒细胞浸润为主，慢性期以巨噬细胞及多核巨细胞多见，纤维组织增生。系统性血管炎肺部损害可以以间质性肺病为表现，其组织病理学表现为非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）、普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）等，常为多种形态混合存在。系统性血管炎普通型间质性肺炎为继发性，其病理特点是病变中淋巴细胞和浆细胞浸润明显，常见具有生发中心的淋巴滤泡，蜂窝程度较轻，纤维母细胞灶相对较少，常伴有胸膜增厚及胸膜炎、细支气管炎，同一患者可合并非特异性间质性肺炎。继发性非特异性间质性肺炎病理特点是弥漫性肺泡损伤，浸润细胞以淋巴细胞、浆细胞为主，伴有少量单核细胞等。

四、临床表现

肺部损害临床表现与血管炎分类有关。小血管炎多为小动脉、毛细血管和小静脉受累。小血管炎可引起弥漫性肺泡出血、肺部结节（多发结节或单发结节，可以伴空洞形成）、炎性渗出和实变影、间质性肺病等。大血管受累可表现为肺动脉高压、肺动脉瘤、肺静脉血栓形成。大、中血管炎常引起肺梗死，最终器官功能障碍。其他表现还有胸腔积液、纵隔气肿等。

（一）弥漫性肺泡出血

在肺毛细血管炎导致肺部损害中，弥漫性肺泡出血是最严重的并发症。弥漫性肺泡出血也是ANCA相关性血管炎最严重的表现之一，显微镜下多血管炎和肉芽肿性多血管炎中最常见。文献报道，半数以上肉芽肿性多血管炎和1/3显微镜下多血管炎可出现弥漫性肺泡出血。弥漫性肺泡出血也可发生于系统性红斑狼疮、抗肾小球基底膜病。少见于嗜酸性肉芽肿性多血管炎、IgA血管炎、大动脉炎、巨细胞动脉炎、结节性多动脉炎、白塞病等（图2-1、图2-2）。

弥漫性肺泡出血发病机制是肺间质的中性粒细胞和纤维坏死组织在肺泡腔渗出，随着炎症和中性粒细胞出现，肺泡毛细血管基底膜崩解而完整性消失，红细胞溢出进入肺泡腔。其病理改变为肺实质和肺间质水肿，表现为I型肺泡上皮细胞损伤、弥漫性炎症、肺泡腔出血、透明膜形成和成纤维细胞增殖。反复性肺泡出血则易引起肺泡间隔增厚、胶原沉积、肺间质纤维化。弥漫性肺泡出血是临床进展的致命性并发症，常以三联症，即弥漫性肺泡渗出、咯血和血红蛋白降低为特点，临床表现为咯血、呼吸困难、贫血。一次咯血量超过200ml或咯血时伴面色苍白、呼吸急促、发绀等症状者预后较差，死亡率高达50%～70%。突发性的呼吸困难也可以是主要的临床表现之一，可以是首发症状，呈“暴发式”出现，引起发绀、缺氧，严重者呼吸窘迫，张口呼吸，有“濒死感”，同时血氧分压明显下降，伴呼吸性碱中毒，甚至呼吸衰竭。

弥漫性肺泡出血临床影像变化复杂多变，在病程不同阶段、肺泡内出血量的不同呈现不同的影像特征。急性弥漫性肺泡出血表现为两肺广泛的肺泡浸润性阴影，以肺门为主，两侧对称，亦可不对称局部浸润。或者两肺纹理弥漫性增强、模糊，呈网格状，随着肺出血范围的增加，肺野透光度进行性下降，呈磨玻璃样变。填充于肺泡中的新鲜血液在高分辨计算机断层扫描（high resolution computerized tomography，HRCT）下表现为病变区的磨玻璃样影或实变，部分以边缘模糊的小叶中心型结节影为主。支气管肺泡灌洗红细胞明显增多，为血性液体；24～48h后可见红细胞、中性粒细胞及吞噬含铁血黄素的巨噬细胞增多（超过20%）。典型吞噬红细胞的肺泡巨噬细胞对肺泡出血，甚至处于亚临床状态下的肺泡出血，均有诊断意义。

（二）肺部结节

肺部结节多见于肺肉芽肿性血管炎，如肉芽肿性多血管炎，65%患者为多发结节。其发病机制与炎症细胞应答相关，由中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞组成的炎症渗出导致了肉芽肿形成。病理表现为肺小血管类纤维蛋白变性，血管壁中性粒细胞浸润，局灶性坏死性血管炎。在动脉壁内或血管周围或在血管外有肉芽肿性改变。临床表现主要为咳嗽、咯血，可咯出坏死组织，其他还可有胸闷、气短等。绝大多数患者PR3-ANCA阳性。典型肺部放射学特点是双肺多发结节和块状影，主要位于胸膜下，上肺或下肺都可以有，很少累及支气管周围区域，结节＞2cm时半数可能有空洞。这些病变边缘通常光滑，随着疾病进展病变逐渐变大，数量增加，或者融合，可形成空洞，空洞壁厚，内缘不规则。肺部增强CT显示绝大多数为结节影，或肿块中心强化衰减，反映结节中心为坏死。55%以上患者为阻塞性通气功能障碍，30%～40%患者表现为限制性通气功能障碍及弥散功能障碍。（图2-3、图2-4、图2-5）

（三）肺动脉高压

肺动脉高压多见于结缔组织病如系统性红斑狼疮、系统性硬化症、混合性结缔组织病等。中国系统性红斑狼疮研究协作组发现系统性红斑狼疮相关肺动脉高压在该病中所占比例是3.8%。血管炎如大动脉炎、白塞病等肺动脉主干以及分支炎症，也可以导致肺动脉高压。复旦大学附属中山医院团队总结华东地区大动脉炎队列（East China Takayasu Arteritis cohort，ECTA队列），约2%大动脉炎合并肺动脉高压。血管炎相关肺动脉高压发病机制包括自身抗体、免疫炎症导致内皮细胞损伤，炎症细胞浸润和原位血栓形成。病理表现主要是肌型小动脉中膜增厚，内膜纤维化，弹力纤维增生，丛状和血管瘤样扩张及肌型动脉纤维素样坏死。血管炎相关肺动脉高压临床表现包括原发血管炎的临床表现和肺动脉高压临床表现。肺动脉高压可逐渐出现胸闷、呼吸困难和乏力，严重时表现为晕厥、心绞痛、心律失常等。目前国际推荐胸壁超声心动图疑诊肺动脉高压的标准是三尖瓣最大反流速度＞2.8m/s，肺动脉收缩压（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）＞36mmHg，提示肺动脉高压征象还包括右房室扩大、室间隔形状及功能异常、右室壁增厚及主肺动脉扩张等。经胸壁超声心动图是公认的筛查肺动脉高压的无创方法，但可能低估或高估PASP，故临床上不能依赖胸壁超声心动图的PASP来确诊肺动脉高压。右心导管检查是确诊肺动脉高压的“金标准”，即在海平面静息状态下，平均肺动脉压≥25mmHg，肺动脉楔压≤15mmHg，肺血管阻力＞3WU，而心输出量正常或下降。肺部影像学表现为右心室扩大，肺动脉段突出而肺野清晰（图2-6）。肺功能显示CO弥散量下降，通气功能正常。

（四）肺动脉瘤

肺微动脉瘤多见于白塞病。发病机制主要包括T细胞活化，中性粒细胞高反应及内皮细胞损伤。病理表现为血管周围中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞浸润，内皮细胞肿胀，管壁弹力层破坏，纤维素样坏死和免疫复合物沉积。咯血为最常见症状，其次咳嗽、发热、呼吸困难、胸膜炎性胸痛。肺部影像学可表现为单侧或双侧大小不一的弥漫渗出或圆形结节影。肺动脉造影可见单发或多发肺内血管瘤样扩张，单发者多靠近肺门、体积较大，常伴瘤内附壁血栓。多发者常靠近外周、体积偏小，呈囊状或梭形，增强后瘤体强化与动脉强化一致或稍延迟（图2-7）。

（五）肺间质病变

ANCA相关性血管炎中肺间质病变多见于MPO-ANCA阳性的血管炎。7.2%～36%的显微镜下多血管炎发生肺纤维化，其中25%～54%的肺纤维化先于显微镜下多血管炎数月至数年，或同时发生。临床表现主要是干咳、呼吸困难、运动耐量下降。在日本多中心研究中，MPO-ANCA阳性间质性肺炎患者的肺活检和尸检结果显示，普通型间质性肺炎常见，常伴有非特异性间质性肺炎。肺部高分辨CT（HRCT）表现主要是普通型间质性肺炎、纤维化性非特异性间质性肺炎（fibrotic-nonspecific interstitial pneumonia，FNSIP）、支气管扩张、磨玻璃样改变、肺气肿，肺下野和外带点状、细网状影，并伴随有蜂窝样改变（73%～84%）。在绝大多数患者中，两肺出现广泛间质纤维化（图2-8）。

五、系统性血管炎肺部损害各论

（一）肉芽肿性多血管炎

肉芽肿性多血管炎是以气道小血管壁坏死性血管炎、肉芽肿形成为特点的系统性血管炎。病变累及小动脉、静脉及毛细血管，病理改变为血管弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。主要侵犯上呼吸道、下呼吸道和肾脏。肺部典型影像学表现是肺内多发结节，30%～50%伴有空洞形成，结节周围有磨玻璃样改变的晕轮征。大于3cm的肺内结节伴有周围磨玻璃样改变是疾病活动指征。常见严重并发症是毛细血管炎导致的弥漫性肺泡出血，20%出现胸腔积液，10%胸膜受累出现气胸，其他可见支气管阻塞征、肺渗出、肺实质纤维化。

临床常见表现为胸闷、气短、咳嗽和咯血。ANCA与该病发病相关，90%以上肉芽肿性多血管炎PR3-ANCA阳性，10%MPO-ANCA阳性。高滴度c-ANCA与疾病活动相关，但是40%患者达到临床缓解时仍保持高滴度。可行肺活检诊断，组织学上坏死性肉芽肿和血管炎阳性率达到90%。

（二）显微镜下多血管炎

显微镜下多血管炎是与ANCA相关的非肉芽肿性血管炎，主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺等脏器小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉。病理特征是小血管节段性纤维素样坏死，血管周围可见多核白细胞和单核细胞浸润。肺部损害可为肺毛细血管炎导致的弥漫性肺泡出血，发生率15%～30%。少数患者起病隐匿，绝大多数弥漫性肺泡出血进展迅速，1/4患者症状可能先于血管炎诊断。弥漫性肺泡出血常以三联症，即弥漫性肺泡渗出、咯血和血红蛋白降低。80%显微镜下多血管炎患者ANCA阳性，约60%患者MPO-ANCA阳性。急性弥漫性肺泡出血肺部影像学表现为两肺广泛的肺泡浸润性阴影，以肺门为主，两侧对称，亦可不对称局部浸润。或者两肺纹理弥漫性增强、模糊，呈网格状影，随着肺出血范围的增加，肺野透光度进行性下降，呈磨玻璃样影或实变，部分以边缘模糊的小叶中心型结节影为主。支气管肺泡灌洗液中红细胞明显增多，为血性液体，可见吞噬含铁血黄素的巨噬细胞增多。弥漫性肺泡出血肺活检在诊断中存在争议。严重出血出现呼吸衰竭，肺活检存在较大风险。肺活检病理表现为肺泡内弥漫性出血和坏死性肺毛细血管炎，毛细血管炎的特点为毛细血管周围出现中性粒细胞浸润，白细胞碎片，毛细血管壁坏死。

肺纤维化在显微镜下多血管炎肺部病变中常见，具体见本章临床表现（五）相关内容。

MPO-ANCA阳性肺纤维化患者5年生存率仅50%～60%，与特发性肺纤维化相当。血清MPO-ANCA滴度与肺纤维化预后之间无相关性。肺纤维化常见死亡原因是纤维化进展致呼吸衰竭，或是肺出血、肺炎、肺癌、严重全身感染、肾衰竭、消化道出血。局限于肺的显微镜下多血管炎（pulmonary-limited MPA，PLV）被定义为仅MPO-ANCA阳性，无肺外血管炎表现的肺纤维化。有研究提示，局限于肺的显微镜下多血管炎和特发性肺纤维化在平均生存时间上无显著差异，但是具体机制和差异还有待进一步的研究。

（三）嗜酸性肉芽肿性多血管炎

嗜酸性肉芽肿性多血管炎也被称为伴有哮喘的过敏性血管炎，主要影响肺脏小-中等血管，是以伴有大量嗜酸性粒细胞浸润和坏死性血管炎为特点的肉芽肿性炎症综合征，与哮喘和嗜酸性粒细胞相关。嗜酸性肉芽肿性多血管炎主要临床特点是过敏性或变应性鼻炎和哮喘，肺部受累可表现为呼吸困难、哮喘，严重者可出现咯血。实验室检查可见外周血嗜酸性粒细胞增多，嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者可有ANCA阳性，主要是MPO-ANCA阳性。肺部典型的影像特点是短暂的肺叶或肺段分布斑片状肺泡浸润。也可呈双肺结节样浸润影，边缘不整齐，弥漫性分布，不伴空洞形成，阴影可迅速消失。25%～50%患者出现胸腔积液，胸腔积液检查可有嗜酸性粒细胞升高。偶见肺门淋巴结肿大。肺出血者表现为大片或斑片状阴影。肺活检可见以嗜酸性粒细胞为中心的坏死性肉芽肿及小静脉和小动脉的坏死性血管炎。

（四）抗肾小球基底膜病

抗肾小球基底膜病是抗GBM抗体在组织中沉积引起的自身免疫性疾病，肺肾为主要受累器官，表现为肾炎和肺出血，肺肾同时受累时又称Goodpasture综合征。30%患者出现肺部受累，表现为肺出血。临床上以咯血为最早症状，多伴气急、咳嗽、胸痛等症状。重者大量咯血，可导致窒息死亡。肾脏受累表现为急进性肾炎综合征，起病后短期内出现肾衰竭。外周血可检测到抗GBM抗体，最常见类型是IgG型。少部分患者合并血清ANCA阳性。肺部影像表现为弥漫性肺泡出血，也可表现为多发结节、小斑片实变影、融合成大片状实变影。病灶多位于双下肺野且以肺门向肺野分布呈不规则斑片状实变影，肺尖、肺底受累少见。反复肺出血后可见双下肺纹理网格样增粗，后期可见细结节状或网格状结节。

（五）冷球蛋白血症性血管炎

冷球蛋白血症性血管炎是与血清中冷球蛋白相关的小血管炎，血清中冷球蛋白及补体在血管壁沉积导致的全身性中、小血管受累为主的血管炎。本病可为原发性，也可继发于其他疾病，多数病例与丙型肝炎病毒感染相关，也可继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。最常见的表现是皮肤损害，常见为触痛性紫癜，其次可有关节、周围神经以及肾脏、肝脏等单个或多个重要脏器受累。肺部表现通常较轻，表现为咳嗽、呼吸困难或胸膜炎性疼痛。尽管少见，肺泡出血也有报道。血清中可检测到冷球蛋白，IgM常增高，血清补体水平降低。影像学检查可为阴性结果，也可有间质纤维化、胸膜渗出或肺浸润表现。肺功能检查显示限制性通气功能障碍，伴一氧化碳（CO）弥散量降低。这些患者支气管肺泡灌洗液显示大量T淋巴细胞，是肺泡炎所致。

（六）IgA血管炎

IgA血管炎（过敏性紫癜）是小血管炎性疾病，是IgA免疫复合物沉积于小血管壁导致的血管炎。最常见的表现是皮肤、肾脏和肠道受累。典型皮疹为散在分布的针尖至黄豆大小的可触及紫癜或瘀斑。实验室检查显示毛细血管脆性实验阳性，白细胞轻度至中度增高，部分患者血清IgA升高。尽管有普通型间质性肺炎及严重肺泡出血的病例描述，肺受累相当少见。组织病理见肺毛细血管壁坏死，也有显示IgA沉积在肺泡基底部至毛细血管区域。

（七）白塞病

白塞病是一种以口腔溃疡、外阴溃疡、眼炎及皮肤损害为主要临床特征，可累及多系统的慢性疾病。白塞病主要病理特点是非特异性血管炎，累及动静脉和毛细血管。病理表现为血管周围中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润，管壁弹力层破坏，纤维素样坏死，形成局限性狭窄和/或动脉瘤。白塞病肺部血管炎发生率较低，约5%～10%，但大多数病情严重。肺血管受累分为微血管和大血管，其中肺动脉微动脉瘤是白塞病重要的致死病因，瘤体破裂可形成肺血管-支气管瘘，致肺内出血。其他类型肺部血管炎有肺动脉血栓。有文献报道，仅有肺动脉栓塞的白塞病患者预后优于肺微动脉瘤。常见症状是咯血，其次是咳嗽、发热、呼吸困难、胸膜炎性胸痛等，大咯血可导致死亡。肺动脉瘤影像特点为单发或多发肺内血管瘤样扩张。单发者多靠近肺门，体积较大，常伴瘤内附壁血栓形成。多发者常靠近外周，体积偏小，呈囊状或梭形，增强后瘤体强化与动脉强化一致或稍延迟。肺栓塞时可表现为肺门周围楔形的实变影。其他还可表现为单侧或双侧大小不一的弥漫性渗出或圆形结节影。少部分患者可出现肺动脉高压，表现为肺动脉主干增粗，管径超过同一层面主动脉根部的管径。部分患者可表现为肺间质性疾病，其他肺部表现还有结节、实变影、空洞、胸膜炎。

（八）结节性多动脉炎

结节性多动脉炎累及中等大小的动脉。呼吸系统和肺动脉很少受累。在一些乙型肝炎病毒感染相关的血管炎中，曾经有报道出现肺泡出血以及弥漫性间质渗出。少数出现肠系膜微小动脉瘤、肺小动脉瘤。

（九）巨细胞动脉炎

巨细胞动脉炎是肉芽肿性大血管炎。组织病理学显示血管外膜和中膜有巨细胞浸润、以血管壁肉芽肿形成为特点。肺部受累表现包括干咳、胸膜炎性疼痛和呼吸困难。肺部影像表现多样化，可表现为间质渗出、肺结节、肺泡出血或血管瘤。

（十）大动脉炎

大动脉炎是肉芽肿性大血管炎，组织病理显示局部单核细胞、巨细胞浸润和肉芽肿形成，中膜弹力膜可以破裂。随着疾病进展管壁增厚和管腔变窄。多影响年轻患者。主要表现为肺动脉高压和肺梗死，少见肺部表现如胸膜渗出、肺浸润、肺出血（图2-9）。复旦大学附属中山医院姜林娣教授领衔建立的ECTA队列中，大动脉炎患者排除了感染等合并症，肺部CT显示56%患者有肺部实质病变，其中，60%为条索影，45%为结节影，25%为斑片影，15%为胸膜增厚，10%为胸腔积液，8%为磨玻璃影，7%为肺梗死，4%为镶嵌灌注，4%为支气管扩张，2%为肺水肿。Numano分型为Ⅱ型（25%）、肺动脉受累（21%）、肺动脉高压（21%）和心功能减退患者易出现肺内病灶，经过原发疾病积极地治疗后，肺水肿（100%）、肺梗死（50%）、胸腔积液（78%）、斑片影（47%）等可以改善，见图2-10。

六、辅助检查

系统性血管炎肺部损害辅助检查对诊断非常重要，包括：①实验室检查：检测ANCA、ESR、CRP、免疫球蛋白；相关检查包括血常规、肝肾功能、血气分析、尿液检查、乙型肝炎病毒、HIV、补体及冷球蛋白测定。②肺脏检查：HRCT、血管造影、CTA、PET/CT、肺功能、放射性核素肺通气/肺血流灌注显像、经胸壁彩色多普勒超声。③有创检查：支气管镜检查及肺泡灌洗液检测，胸腔镜取组织活检或开胸肺活检，右心漂浮导管检查。根据临床病例选择相关检查。

七、诊断

系统性血管炎是一组异质性疾病，它们的症状和体征与其他疾病经常重叠；血管炎肺部表现多样性，不同类型血管炎其肺部临床表现可以相同。因此，血管炎诊断具有挑战性。某些表现有助于系统性血管炎肺部损害的诊断，如肺微动脉瘤和弥漫性肺泡出血，肺动脉高压伴有多支血管受累（如锁骨下动脉，颈动脉或肾动脉狭窄），无血栓栓塞性疾病高危因素的患者出现多发肺梗死。

系统性血管炎肺部损害诊断主要根据临床表现、实验室检查、肺部影像学改变、支气管镜、病理学检查等。对可疑肺血管炎的诊断和鉴别诊断程序包括：①详细采集病史及体格检查。因为许多血管炎临床表现比实验室检查更具有诊断价值。例如：反复鼻腔血性分泌物及鼻梁塌陷提示肉芽肿性多血管炎；过敏及哮喘史提示嗜酸性肉芽肿性多血管炎。②抗体检查及与血管炎有关的免疫检查。③肺部影像学检查。④其他有创检查：支气管镜及肺泡灌洗液检测，病变肺组织活检。肺动脉高压患者需行右心漂浮导管检查。全面询问病史和系统检查有助于血管炎诊断（表2-1）。

八、鉴别诊断

不同血管炎的临床表现、肺部影像、实验室检查及组织病理学具有相应的特点（表2-2）。

九、治疗原则

系统性血管炎肺部损害为疑难危重症，需多科协作，采用联合治疗。基本治疗策略是控制症状，预防和逆转脏器功能损害，获得长期疾病控制，减少治疗副作用。肺血管炎按疾病严重程度分层，以指导治疗，达到最大疗效和最小副作用。基于European Vasculitis Study group（EUVAS）将疾病严重程度分为5级，按照疾病严重程度分层选择治疗强度。系统性血管炎肺部损害治疗遵循原发疾病治疗原则，即诱导缓解和维持治疗两个阶段。治疗基石仍是糖皮质激素联合环磷酰胺。利妥昔单抗（rituximab，RTX）也用于诱导缓解治疗。

（一）诱导缓解治疗

1.肺部坏死性肉芽肿性炎症

患者无严重的全身活动，无肺部空洞及出血，建议糖皮质激素联合甲氨蝶呤（20～25mg/w，口服或非口服）作为一线诱导缓解治疗。诱导治疗失败可给予糖皮质激素联合环磷酰胺或/和利妥昔单抗治疗。如果肺部病变危及生命则糖皮质激素联合利妥昔单抗或环磷酰胺是最佳方案。大部分严重患者是PR3-ANCA阳性。对于复发肉芽肿性多血管炎和PR3-ANCA阳性患者，利妥昔单抗疗效优于环磷酰胺。

2.弥漫性肺泡出血和肺毛细血管炎

肉芽肿性多血管炎或显微镜下多血管炎导致的弥漫性肺泡出血对糖皮质激素联合环磷酰胺的治疗方案疗效较好。RAVE临床试验显示，弥漫性肺泡出血患者静脉给予甲泼尼龙冲击治疗，1g/d，连续3d，然后序贯口服泼尼松，联合利妥昔单抗或环磷酰胺，两组疗效相当。关于ANCA相关性血管炎治疗方面RCT研究显示，弥漫性肺泡出血患者未获益于血浆置换治疗。因此，对于肉芽肿性多血管炎或显微镜下多血管炎患者弥漫性肺泡出血不再推荐血浆置换治疗。

3.血管炎相关的间质性肺病

显微镜下多血管炎是系统性血管炎中易合并普通型间质性肺炎或非特异性间质性肺炎的血管炎。显微镜下多血管炎全身活动伴非特异性间质性肺炎，免疫抑制治疗有效。普通型间质性肺炎为主的病变往往对免疫抑制剂治疗无疗效。抗纤维化治疗获益尚不明确。本文列出对MPO-ANCA阳性伴有间质性肺疾病患者的治疗建议（表2-3）。

4.嗜酸性肉芽肿性多血管炎肺部损害

糖皮质激素是主要诱导缓解治疗药物。若泼尼松不能逐渐减量至10mg/d，建议加用免疫抑制剂。患者出现危及生命情况，建议采用糖皮质激素联合环磷酰胺诱导缓解治疗，利妥昔单抗也可用于诱导缓解治疗。IL-5单克隆抗体是嗜酸性肉芽肿性多血管炎有前景的治疗方法。其他有前景的治疗药物包括B细胞刺激因子阻断剂、T细胞共刺激因子阻断剂、补体5a阻断剂等。

5.肺血管炎其他治疗药物

静脉用丙种球蛋白可用于诱导缓解治疗，尤其适用于难治性系统性血管炎肺部损害合并感染患者。在ANCA相关性血管炎研究中显示联合糖皮质激素和/或其他免疫抑制剂治疗缓解率达到50%。静脉用丙种球蛋白前应检查血清免疫球蛋白水平，有高γ球蛋白者可加重高凝状态。吗替麦考酚酯联合激素在ANCA相关性血管炎诱导期治疗，主要用于没有危及生命重要脏器受累的患者，尤其是对环磷酰胺不耐受患者。建议剂量是1～3g/d。

（二）维持缓解治疗

病情达到完全缓解后，根据个体化病人的病情，逐渐减量免疫抑制剂；维持缓解期易复发，需继续随访和评估。推荐小剂量糖皮质激素联合一种免疫抑制剂维持治疗。泼尼松应减至10mg/d或更少。不推荐环磷酰胺维持期治疗。可以选择硫唑嘌呤1～2mg/（kg·d）或甲氨蝶呤20～25mg，每周一次，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤维持治疗的有效性和疾病复发率相当。若上述药物耐药或疗效不佳者可选择吗替麦考酚酯或来氟米特维持治疗。在维持缓解基础上加用复方磺胺甲唑（SMZco，甲氧苄啶160mg和磺胺甲唑8 00mg，2次/d，隔日）可降低肉芽肿性多血管炎的复发风险。利妥昔单抗也可用于维持治疗。当疾病缓解后，应继续维持治疗至少24个月。对于持续PR3-ANCA阳性的肉芽肿性多血管炎患者应维持治疗5年。

系统性血管炎肺部损害复发的处理要区别对待。如轻微复发，可增加糖皮质激素剂量，同时调整现用的免疫抑制剂。如严重复发应增加糖皮质激素用量，可以考虑甲强龙静脉冲击治疗，并联合采用利妥昔单抗或环磷酰胺。对于复发患者也需查明原因，如合并感染、恶性肿瘤及药物剂量不够等。关于难治性系统性血管炎肺部损害治疗应多学科密切合作处理，寻找难治性血管炎原因，选择联合治疗策略、生物靶向治疗药物等。

十、疾病评估

在系统性血管炎肺部损害治疗过程中应进行疾病评估及监测，在诊断、复发、调整治疗、治疗中每6个月、停药后每年都需检测ANCA-PR3或ANCA-MPO水平。但不应单纯根据ANCA的升高而升级治疗方案。建议采用间接免疫荧光及ELISA两种方法来检测ANCA。同时采用BVAS、VDI、SF-36量表评估ANCA相关性血管炎疾病活动度、损伤程度及患者生活质量。

总之，系统性血管炎肺部损害为疑难危重症，需多科协作，积极治疗。对于肺血管炎治疗要力争达到系统性和局部炎症最小化，保护器官功能和预防并发症。

（张永锋　郑毅）