第一章　乳腺癌

第一节　乳腺癌概述

一、流行病学

在全世界范围内，乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤，已成为威胁妇女健康的主要病因。美国2002年的资料显示，乳腺癌占该年美国女性新发恶性肿瘤的22%，约有200000例新发病例（该年欧洲新发病例为320000，占欧洲女性新发恶性肿瘤的27%）。而乳腺癌死亡的患者占所有恶性肿瘤死亡患者的15%，仅次于肺癌，是导致妇女死亡的第二位病因。近10～15年来乳腺癌的发病率在美国仍保持不断上升趋势，但由于治疗技术的发展，其死亡率每年下降约2.3%。虽然发展中国家乳腺癌的发病率低，但由于发展中国家人数较多，全球一半以上的乳腺癌病例发生在发展中国家，因此其死亡数和发达国家相近。在亚洲该病死亡人数占全球33.9%。中国乳腺癌死亡人数占全球的11.2%。在我国上海、北京、天津三座城市，乳腺癌发病率已跃居女性恶性肿瘤首位，而且发病率呈上升趋势，因此该病的防治工作不容忽视。

（一）女性乳腺癌的流行病学特点

1.乳腺癌发病率及死亡率时间变化趋势

全球乳腺癌发病率几乎均以每年2%的速度递增，但高发病地区增长速度较低发病区慢。美国1969～1993年资料显示在白人妇女中乳腺癌发病率从1973～1987年显著增加，1987年之后基本稳定。20世纪80年代后，由于乳腺钼靶技术的广泛应用，使更小的乳腺癌能够被发现，导致年检出率上升了20%。有统计显示，这一阶段增加的患者以直径小于2cm的肿瘤为主，而大于2cm的肿瘤的发病率基本保持不变，晚期乳腺癌的发病率反而有所下降（图1-1）。

在乳腺癌死亡率方面，美国乳腺癌患者的年龄调整死亡率在20世纪50年代到80年代中期相对稳定，80年代末开始每年下降约1%，而90年代下降速度加快，达到每年3%左右（图1-2）。加拿大、英国、澳大利亚也呈现类似趋势，但下降幅度不如美国明显。

在我国，乳腺癌发病率同其他国家一样，也一直处于上升趋势。如在1972年，上海市的乳腺癌新发病例为532例（标化发病率为18.90/10万），占各种肿瘤的9.70%，位居第三位，而1999年新发病例为1651例，比1972年增加310%（标化发病率为52.98/10万，比1972年增加180%），位居第一位（图1-3）。2007年上海市疾病控制中心发布的数据显示，乳腺癌标化年发病率已达81/10万。天津市的发病率也由1981年的18.24/10万上升到1997年的25.24/10万。但死亡率的上升幅度不如发病率高，如天津市的乳腺癌标化死亡率在1981年为18.24/万，到1997年时只上升到25.48/10万。

2.乳腺癌发病率及死亡率的地区分布差异

不同国家或同一国家不同地区乳腺癌的标化发病率并不相同，有的相差可接近10倍。北美和北欧的国家大多属于西方发达国家，如美国、加拿大和西欧各国，均是女性乳腺癌的高发地区；而东欧和南欧是中等水平发病地区；亚洲和非洲则属于低发地区。如2000年美国的乳腺癌标化发病率为129.9/10万，日本为48.16/10万，中国香港为43.71/10万，中国内地为17.09/10万，韩国为13.94/10万。在美国则以旧金山发病率最高为159/10万，其次为夏威夷，发病率为152/10万，最低的为犹他州（119/10万）。

中国属乳腺癌相对低发地区，但也存在地区差异，总的特点是：沿海城市高于内陆城市；经济发达、人口密度高的城市高于经济落后、人口密度低的城市。1993～1997年，北京城区乳腺癌发病率为27.8/10万，上海城区为30.1/10万，天津为25.5/10万，3个城市相对接近，而江苏省启东市仅为9.7/10万。

美国乳腺癌的死亡率分布情况与其发病率的分布情况一致，而且在过去的50年中，这种分布情况一直没有什么变化。我国乳腺癌死亡率的分布差异和发病率差异基本一致，也是城市高于农村，经济发达地区高于落后地区，并呈上升的趋势。1973～1975年全国29个省市自治区死亡调查结果表明，女性乳腺癌死亡率最高者为上海3.92/10万，北京3.71/10万，位列第二，最低为西藏1.26/10万。2001年北京地区上升为9.4/10万，而同期广州中山市为5.7/10万，甘肃省为1.03/10万，相差9倍多。这些差异可能与婚姻、生育、营养状况和环境等因素有关。

3.年龄分布差异

年龄与乳腺癌的发生有密切的关系。在发达国家，乳腺癌的高发年龄组在50岁以上。2000年美国30～34岁组的乳腺癌发病率为25/10万，而在45～49岁组则增加到198/10万，到75～79岁时达到高峰，接近500/10万（图1-4）。

大多数发达国家，如挪威等的年龄分布情况同美国相似，乳腺癌的发病率在75岁前一直保持上升趋势；而哥伦比亚的乳腺癌发病率在45岁以后基本保持不变，仅有非常少的上升；但日本的发病率在45岁以后呈下降趋势。

我国乳腺癌的高发年龄组和发达国家相比提前了大约10年。北京1995～1998年的资料显示，乳腺癌的发病率从31岁后直线上升，41～45岁达到高峰，然后呈缓慢下降趋势，在56～60岁又出现一个小高峰，然后急剧下降。上海和天津同一时期的发病率也有着相同的分布情况。我国近几年各年龄组发病率的变化情况，也与发达国家不同。以上海市的资料为例，1992～1999年所有年龄组乳腺癌发病率均增加，25～45岁年龄组每年增加的标化发病率为0.77/10万，45～60岁年龄组为2.35/10万，60岁以上年龄组为1.10/10万，而同期美国以老年组的发病率增长最快。

在美国，35岁以下的年轻女性很少死于该病，55岁以前的死亡率也不到50/10万，此后死亡率随年龄增加迅速增长。但我国各地死亡率的年龄分布情况却存在差异：上海市区、哈尔滨、贵阳等地死亡年龄高峰组为50～65岁，较发生年龄高峰推迟5～15年；而南京、大连、河南等地的死亡率同美国一样，随年龄增加而逐渐上升。

4.种族分布差异

在同一国家不同种族之间乳腺癌发病率存在差异，2000年美国白人发病率较黑人高，前者为142/10万，后者为121/10万，其中年轻黑人妇女的发病危险略高于同龄白人妇女，但随着年龄的增长，白人的发病率远高于黑人。然而黑人的乳腺癌死亡率却高于白人，特别是在确诊了乳腺癌的头5年内，这可能是由于黑人就诊时晚期癌症的比例更高。不同种族乳腺癌的地理分布也有差异：如美国白人妇女乳腺癌死亡率高的地区主要集中在东海岸，而黑人妇女乳腺癌高死亡率地区却分散在中西部地区和东部部分州；白人妇女的乳腺癌发病率在东北部最高而南部和中西部地区最低，但黑人在各个地域的发病率差异较小。

我国各民族之间女性乳腺癌死亡率水平也有较大差异。其中，以蒙古族、哈萨克族、朝鲜族较高，藏族最低。

5.移民

一般来说，从乳腺癌低发病率国家移居至高发病率国家的移民，其发病率会升高，但大多仍低于当地居民。如美国的亚裔、西班牙裔和美籍印第安人的发病率都大大低于非西班牙裔的白人。有资料显示1973～1986年在亚洲出生的美籍华人的乳腺癌发病率只有美国白人的50%，介于中国上海和美国之间，但却是中国人发病率的2倍。有学者于1995年综合了7个有关加拿大、澳大利亚、美国的中国移民的乳腺癌发病及死亡的资料后报道，第一代移民妇女乳腺癌发病率或死亡率均明显较当地人低，但较原国籍人群高，而第二代移民和第一代移民相比，无论发病率或死亡率均没有明显升高。但有研究表明，其祖父或曾祖父辈出生于美国的亚裔妇女，其发病率会较其原来国家增加6倍。有学者也在1994年报道，夏威夷日本移民经过一代或两代之后，乳腺癌的发病率已接近当地水平，并认为环境因素较遗传因素在乳腺癌发生的过程中有更重要的作用（图1-5）。

（二）女性乳腺癌在癌症谱中的变化

20世纪70年代，在欧洲、拉丁美洲的大部分国家，北美洲和澳大利亚，乳腺癌的发病率位于女性常见12种恶性肿瘤首位。近20年来，乳腺癌的发病率总体趋势稳中有升。1996年的资料显示在大多数西方国家，乳腺癌已是最常见的女性恶性肿瘤，而2000年，美国乳腺癌占所有女性恶性肿瘤的比例高达32%，远高于其他肿瘤。

从1948年到1985年，乳腺癌是美国妇女的第一死亡原因，1985年后至今，则位居第二位，仅次于肺癌，但仍然是40～45岁女性的第一死亡原因。在此期间，女性肺癌的死亡率上升很快，卵巢癌和胰腺癌的死亡率缓慢上升，子宫体癌、胃癌、直肠癌、结肠癌的死亡率有大幅度下降，而乳腺癌的死亡率基本保持稳定，但是从80年代末开始缓慢的下降。

我国妇女乳腺癌发病情况尚缺乏完整的资料，而且存在地域差异。20世纪70年代初，上海地区乳腺癌新病例约占全部女性恶性肿瘤新病例的10%～12%，其发病率居第四位，排在子宫颈癌、胃癌、肺癌之后。1975年以后，子宫颈癌发病率显著下降，乳腺癌仅次于胃癌、肺癌上升至第三位，1990年至今，已跃居女性恶性肿瘤首位。天津和北京的乳腺癌发病现同上海一样位居首位。然而江苏启东市2005年的资料显示，乳腺癌仍位于肝癌、肺癌和胃癌之后，排名第四。但总的来说，根据我国12市县1993～1997年的资料，乳腺癌的发病率在城市已跃居首位，而在农村地区也上升到第二位。

我国1973～1975年死因调查结果显示全国女性乳腺癌死亡率为3.37/10万，居女性恶性肿瘤第七位。同期，上海、天津、北京三个直辖市女性乳腺癌死亡率则位于肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、宫颈癌后，居第六位。1990～1992年，27个省市人口抽样调查发现乳腺癌死亡率位于胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、结直肠癌、子宫颈癌之后，居第七位。1997年，天津市的乳腺癌死亡率上升到第四位，位于肺癌、肝癌和胃癌之后，此时全国12市县的资料提示，在城市和农村，乳腺癌的死亡率均上升到第四位。到2000年时排位仍没有变化。但死亡率位于癌症谱的排名，仍然存在地区差异，如2003年甘肃省的乳腺癌死亡率只位于第八位。总的来说，20年来，乳腺癌在女性恶性肿瘤发病谱和死亡谱中的位置有明显提高，但仍然存在地区差异。

（三）男性乳腺癌

男性乳腺癌并不常见，但后果很严重，其发病率同女性乳腺癌一样也存在地域差异，但高发地区与女性乳腺癌不完全相同。1995年在美国新发乳腺癌184300例中，男性乳腺癌为1400例，占0.76%，在46240例乳腺癌死亡患者中，男性乳腺癌占0.5%，到2004年时其发病率有轻度上升，为0.67%。与非洲属于女性乳腺癌低发地区不同，其男性乳腺癌发病率居全世界最高，如赞比亚的男性乳腺癌可占所有乳腺癌的15%。而我国华西医院1988～1999年的男性乳腺癌只占同期所有乳腺癌的0.63%。在男性恶性肿瘤的发生和死亡病例中，男性乳腺癌所占比例分别为0.5%和0.08%。1998年美国新发男性乳腺癌1500例，其中400人死于该病，死亡率为26.7%。

很多国家的资料显示男性乳腺癌的发病趋势和当地女性乳腺癌发病趋势相一致。其发病率也随着年龄的增加而增加，这提示可能存在相似的病因学，但尚欠缺深入研究。

二、发病因素

迄今为止，乳腺癌确切的病因尚不完全清楚，但大量研究证明有不少因素与乳腺癌的发生有密切关系。这些研究结果对认识乳腺癌的发生机制、预防措施有一定帮助。

（一）年龄

所有年龄阶段的女性都有可能患乳腺癌，但总的来说，年龄小于25岁的乳腺癌极少见，年龄小于20岁的乳腺癌占整个乳腺癌的比例＜1%，年龄小于25岁的乳腺癌＜2%。乳腺癌发病的总趋势是随年龄的增加而升高。但不同的国家有不同的情况，美国的白种女性，其发病率随年龄的上升而一直呈上升趋势，在80～85岁年龄段的年发病率为30～35岁年龄段的15倍；而中国、日本女性患乳腺癌的高峰年龄大多在40～55岁，同美国的黑人的发病情况基本一致。

（二）月经、生育情况

1.月经史

很多的资料显示，初潮年龄早、自然停经年龄晚、行经时间长都是重要的危险因素。美国的报道提示初潮早、绝经晚的女性，比初潮晚、绝经早的女性总的乳腺癌发病率高30%～50%，并且初潮年龄每推迟1岁，乳腺癌的危险度降低20%，停经年龄每推迟1年，乳腺癌的发生概率增加3%。而且自然绝经前行双侧卵巢切除术的女性（特别是40岁以前），其发生乳腺癌的相对危险度可降低2/3。国内有学者研究表明，单因素分析时，行经时间大于等于35年者，患乳腺癌的危险度比值为2.78[95%CI（1.30，5.95）]，多因素分析时为2.33[95%CI（1.03，5.62）]。以上情况可能和月经次数增加有关。在月经的黄体期，雌激素和孕激素水平都较高，所以月经次数越多，这意味着一生中以上两种激素水平高的时间越长，乳腺癌的发生概率也就越高。同理，月经周期短的女性，其黄体期相对较长，所以患乳腺癌的概率也升高。有资料表明，月经周期＜25天者，其患乳腺癌的相对危险度是对照组的2倍，日本女性的乳腺癌发病率比美国低，其平均月经周期也比美国妇女长。

2.生育史

从1970年有学者报道生育因素是乳腺癌发生的重要病因以来，有关两者之间关系的研究日益深入。未生育和初产年龄大均是乳腺癌的危险因素。有学者于1992年统计了1972年后29个流行病学调查结果，发现生育和初产年龄晚是独立危险因素。未经产妇女和生育妇女比较，前者的相对危险度为1.4，但是这种危险性随着初产年龄的变化而变化，而且这种危险性导致的乳腺癌主要在40岁以后发生。然而，由于妊娠过程中乳腺细胞不断地增生，从而可能使已发生突变的细胞增殖加速，进而导致妊娠后10年内患乳腺癌的危险性反而上升。

有研究证明生育年龄早是保护因素，这大概是因为初次受孕能使乳腺细胞出现终极分化，怀孕后细胞周期的G1时间延长，从而使DNA的修复时间增加。生育年龄晚则会在分娩后的短时期内出现危险度升高，之后随时间的推移升高的危险度会逐渐降低。初产年龄在30岁以后的妇女较未经产妇女的危险性更大，且其危险性是18～19岁前足月妊娠者的2～5倍。

关于多次产次的影响，各家报道的结果不一致。有学者认为生育第二胎的年龄无论早晚均无多大影响。有学者报道多产次的妇女体内雌激素水平较高，因此在足月妊娠后会出现一过性乳腺癌危险性增加，尤其是在最后一胎生育后的15年内，OR=1.76，之后降低。如果头胎生育年龄在30岁以后，多产次妇女风险性反而将高于单产次妇女，前者OR=2.34，后者为1.48，如果在35岁之后，这两个值将分别增至4.58和1.57。而有的学者认为多产次是重要的保护因素，有研究表明，生育5个以上的妇女患乳腺癌风险率为生育1～2个小孩的69%；有学者资料显示，生育9个以上小孩的妇女患乳腺癌的风险率者只有未生育者的20%。有研究发现高产次妇女伴随体内低催乳素水平，动物模型证实怀孕期间激素将诱导乳腺上皮的分化，并使其发生癌的敏感性降低，高产次具有的保护性机制可能与此有关。上海市的资料也显示乳腺癌的发病率随产次的增加而减少。还有其他的调查提示，两次足月妊娠的间隔时间越短，终身患乳腺癌的概率越低。然而，无论自然流产还是人工流产均没有保护作用，甚至会增加乳腺癌的危险性。

3.哺乳史

哺乳与乳腺癌关系的研究结论很不一致。多数学者认为两者之间没有必然联系。但是国内外一些研究报道显示，长期授乳者患乳腺癌的风险性下降。因排卵的月经周期总数与乳腺癌风险性有关，产后长期哺乳可推迟排卵月经期的建立，从而降低乳腺癌危险性。有学者的病例对照研究结果表明，哺乳表现为保护性因素，无论在单因素或多因素分析中，危险度比值比及其95%可信区间上限均小于1.0，达到统计学显著水平。

（三）乳腺良性疾病史

乳腺良性疾病与乳腺癌有密切的关系，20世纪60～80年代已有研究证实乳腺良性疾病患者的乳腺癌危险性升高2～7倍。

1.乳腺增生性疾病

乳腺增生性疾病是一种生理增生与复旧不全造成的乳腺结构紊乱，与内分泌功能失调有关。据报道，乳腺增生中有2%～4%可能会发生癌变。

关于乳腺增生症与乳腺癌的关系，已有不少研究，然而结论不尽相同。有学者建议按肿瘤发生的基本病理过程（正常—增生—非典型增生—原位癌—浸润癌），将乳腺增生症分为单纯性增生（一般性增生）及非典型增生两大类。前者包括导管扩张、囊肿病、各种类型的腺病、大汗腺化生、肌上皮增生症及纤维腺瘤变等。美国的资料显示，这类患者术后25年内乳腺癌的发病率＜5%。但硬化性腺病例外，有报道显示硬化性腺病会增加乳腺癌的相对危险度。而非典型增生与癌变有较密切的关系，被视为癌前病变，包括各种程度的增生症及导管内乳头状瘤等。非典型增生表现为4种组织形式，即实性、筛状、乳头状和腺样。有研究结果表明，乳腺增生症中一般性增生与乳腺癌无明显关系，非典型增生随严重程度的增加，癌变的相对危险度也增高。该报道同时显示，在一般的增生病变中，非典型增生比例并不高，如在此组良性病例中，非典型增生只占3.6%。尽管非典型增生仅占临床病检的4%，但其患乳腺癌的相对危险度却增加到5.0，如果同时具有一级亲属的家族史，其相对危险度还会上升。报道显示乳腺增生与乳腺癌家族史有协同作用，乳腺非典型增生同时有阳性家族史的妇女比正常人发生乳腺癌的危险性增高10～20倍，约有40%的患者会在25年内发生乳腺癌。研究表明绝经前患有非典型增生的女性，乳腺癌的发病率为患非增生性疾病妇女的5.5倍（RR），而绝经后的这个比值只有为2.3倍（RR）。进一步的资料表明，小叶的非典型增生，如果发生在绝经前，其患乳腺癌的相对危险度RR=9.6，绝经后发生的为3.7；如果为导管的非典型增生，其RR=2.4，并且绝经前和绝经后差别不大。非典型增生患乳腺癌的相对危险度在包块切除后头10年内最高，之后则减半。

2.乳腺纤维瘤

多数研究认为乳腺纤维瘤不会增加乳腺癌的危险性。然而近年一些研究说明其有恶变的趋势。有学者报道在收治的316例乳腺纤维瘤中病理组织观察有4例纤维瘤恶变为导管内癌，恶变率1.27%。陆瑞芳等的乳腺癌病例对照研究认为曾患纤维腺瘤是乳腺癌的危险因素。相对危险度[RR：6.75，95%（2.36，19.29）]。

还有报道急、慢性乳腺炎，乳腺外伤的妇女患乳腺癌的危险性会增加。可能是乳腺炎或外伤后的组织修复、瘢痕形成导致乳腺组织结构改变、局部血液循环障碍及免疫反应降低，从而诱发或促进乳腺上皮癌变。

（四）家族聚集性

1866年Broca首次报道乳腺癌有家族聚集性，家族史可能是迄今研究较广泛的危险因素。最近的一项Meta分析综合了52项研究，结果显示，12%的乳腺癌患者有至少1个亲属患过乳腺癌。因此，乳腺癌家族史阳性将增加乳腺癌发生的危险度。

一级亲属中如果分别有1名、2名、3名患乳腺癌的妇女，发生乳腺癌的危险度分别是正常人群的1.8倍、2.9倍和3.9倍。如果一级亲属中有2名乳腺癌患者或1名双侧乳腺癌患者或该亲属发病年龄在40～45岁，那么危险度还将大大提高。另外一级亲属的发病年龄越早，对年轻妇女的影响也越大。

但乳腺癌的家族聚集性是由遗传还是环境和遗传共同造成，尚存在很大争议。最近10多年支持遗传因素的证据越来越多。在美国每200名妇女中就有一人被认为有乳腺癌遗传易感性。如今已经得到公认的与乳腺癌有关的基因包括BRCA1、BRCA2、p53、ATM、PTEN。BRCA1、BRCA2占所有家族遗传性乳腺癌的80%～90%。这两个基因都是抑癌基因，主要参与DNA损伤的修复。BRCA1位于人染色体17q21带上，该基因在不同种族的家族性乳腺癌中的突变频率不一样，如俄罗斯最高为79%，而以色列为47%，意大利为29%。最近的研究还表明在肿瘤的病理方面，携带BRCA1突变的患者比其他患者组织分化差，其ER和PR阴性率也高。另一项研究显示携带有BRCA1基因突变的女性，50岁前患乳腺癌的概率为50%，60岁时，该概率上升到80%。但该基因和预后的相关性还没有统一的结果。BRCA2基因位于13q12-13带上，有资料显示该基因与男性乳腺癌有关，约76%同时有男性和女性乳腺癌的家族含有该基因的突变。

p53基因是最早发现与乳腺癌有关的基因，在40岁以前诊断为乳腺癌的妇女中，有1%是基因突变所致。由遗传获得该异常基因的妇女在50岁以前发生乳腺癌的概率为59%，在80岁以前该概率上升为85%。p53基因的各种突变方式在家族遗传性乳腺癌多发的家系中均被发现，而在散发的病例中没有发现。LI-Fraumeni综合征是一种具有家族聚集性易患肿瘤的常染色体显性遗传性疾病。有50%～70%患有该病的家族携带有p53基因的突变，其中45岁之前的患者发生乳腺癌的危险度是一般人群的18倍，而发病的高峰在20岁以前，以后则随年龄的增加，发病的风险逐渐降低。

然而，研究发现大部分乳腺癌患者并无家族史，如多数双胞胎并不同时患病，这说明基因并非发病的唯一主因。美国的资料也显示在所有的乳腺癌中，只有5%的病例是由于基因的原因造成，但在30岁以前的病例中，这个比例提高到了25%。移民研究也提示，同一人种在不同地区发病率的差异主要是环境因素（如膳食习惯等）、文化背景等非遗传因素造成。因此乳腺癌家族聚集性的原因有待进一步研究。

其他肿瘤家族史，如卵巢癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌等也会使乳腺癌的危险增加。国内文献曾报道，有其他肿瘤家族史者患乳腺癌的危险性是无家族史的1.65倍，可见有肿瘤家族史的妇女是乳腺癌的高危人群。

（五）激素

1.内源性激素

（1）雌激素：早在19世纪人们就注意到乳腺癌与内分泌关系密切。卵巢分泌的雌激素是使乳腺发生癌变的重要因素。1896年开始用卵巢切除术来治疗晚期乳腺癌，并取得成功，进一步证实了这一点。而初潮早、绝经晚的女性和绝经后肥胖的女性容易患乳腺癌也和雌激素水平较高有关。

雌激素具有刺激乳腺上皮细胞生长、发育的功能。乳腺恶变过程会增加或改变细胞对雌激素的敏感性。人体内的雌激素包括雌酮（E1）、雌二醇（E2）及雌三醇（E3）。雌二醇是卵巢自然分泌的雌激素中活性最强的成分，而雌酮活性较弱。在动物实验中，雌酮、雌二醇对小鼠均有致癌作用。雌三醇是雌酮与雌二醇的代谢产物，保留有部分雌激素的活性，不但无致癌作用，还有对抗雌酮、雌二醇的致癌作用。

血中雌激素浓度增高与乳腺癌发生有密切的关系。由于异常增高的雌激素慢性刺激敏感的乳腺组织，所以有可能会导致乳腺细胞的增殖和癌变。袁剑敏将上海及美国洛杉矶45岁以下乳腺癌妇女血中的雌激素、孕激素进行对比，并与正常妇女作对照，结果显示，绝经前乳腺癌患者血液中E2或游离E2浓度明显高于健康对照组，而且45岁以下美国白人妇女血液E2或游离E2浓度显著高于上海妇女。经过体重调整，洛杉矶妇女的E2水平仍然高于上海妇女，而美国白人绝经前妇女乳腺癌的发生率比上海人高2.5倍。国爱英等将天津乳腺癌患者与正常妇女血中雌激素水平进行比较，也得到了相同的结果。

（2）孕激素：性成熟后由卵巢分泌黄体酮，与雌激素联合作用可促使乳腺小叶发育。血中孕激素（黄体酮）水平随排卵月经周期变动。如果孕激素减少或与雌激素比例失调时，雌激素可引起乳房纤维组织及导管上皮过度增生。已有报道，不育是乳腺癌危险因素之一，而且绝经期前乳腺癌患者的血、尿中孕激素水平低于正常女性，也有学者发现孕酮缺乏者患乳腺癌危险性增高。但也有结论相反的流行病学调查结果，如行经早、排卵月经周期短是公认的乳腺癌危险因素之一，而且最近的两个小样本前瞻性研究均没发现孕激素与乳腺癌有联系。

（3）甲状腺素：早在1957年就报道甲状腺功能低下与乳腺癌并存于碘缺乏地区，我国的一些流行病学结果也与之一致。由于垂体分泌的促甲状腺激素增多，可促使催乳素增高，在雌激素作用下可增加乳腺癌的危险性。最近的研究也显示，T3能够抑制乳腺上皮细胞的增殖，所以具有保护作用，甚至有关于甲状腺激素受体在乳腺癌组织中表达增加的报道。但甲状腺激素和乳腺癌的具体关系还有待进一步研究。

（4）催乳素：啮齿类动物乳腺癌细胞研究发现，催乳素能缩短肿瘤生长潜伏期。最近有报道显示绝经前有较高催乳素水平（9.7～37.4ng/mL）的女性其乳腺癌发病的危险度为一般女性的2倍。另有学者报道催乳素能促进乳腺的癌细胞增殖并能增加乳腺组织对致癌因素的敏感性。因此有学者认为体内催乳素和乳腺癌发生有密切关系，但有的研究结果又显示其和乳腺癌的发生没有相关性。所以目前尚无可靠的证据证明两者之间的必然联系。

2.外源性激素

（1）避孕药：对避孕药是否为乳腺癌危险因素目前存在不同的结论。有些学者报道长时期口服避孕药的妇女患乳腺癌的相对危险度增加，为1.7～4.1。世界卫生组织多国家调查研究表明其危险度为1.3～1.5，与口服避孕药有关的乳腺癌多发生于40～45岁。但是在有关口服避孕药和乳腺癌发生关系的27个研究中，只有2个发现受研人群危险度增加，另有一些报道部分人群的危险度增加。而且口服避孕药的类型、剂量、用法和持续使用时间的不同也和乳腺癌的发病没有确切的关系。但1996年一项统计了54个研究结果的Meta分析显示，口服避孕药会增加乳腺癌的发生概率，而这种影响主要是在服用后10年以内（危险度增加约24%）。对于20岁以前的女性，这种影响更大。如果服用者有乳腺癌一级亲属的家族史，则危险度会提高3倍。

（2）激素替代治疗：在乳腺癌的发生学说中雌激素有双重作用，既能引起非基因毒性细胞的增殖，也能引起基因毒性效应。激素替代治疗的作用主要通过非基因毒性促进癌细胞增殖，而不是通过基因毒性作用。

口服或皮下使用雌激素都能提高绝经后妇女体内雌醇水平，并使之增至接近绝经前妇女卵泡早期雌醇水平，而血浆雌激素水平和乳腺癌发生呈正相关。

有学者报道曾经使用外源性雌激素的妇女群体，乳腺癌危险度为1.3，连续使用15年者为2.0。1997年，哈佛大学收集了51个乳腺癌流行病学调查原始资料进行重新分析，其结果为绝经后妇女每使用外源性激素一年，乳腺癌发生风险性增加2.3%。对使用已超过5年并且目前还在使用者，危险度为1.35，且推测从50岁后开始使用激素替代治疗10年，每1000名妇女中，将有6人发生乳腺癌，如使用15年，将有12人发生乳腺癌。但这种影响不随停药时间的长短而变化。还有学者报道绝经后妇女行中等剂量雌激素替代疗法10～20年，将伴随危险度增加，为1.5～2.0，3年连续使用替代治疗，每日剂量为1.25mg并保留双侧卵巢者，RR=2.5。双侧卵巢切除术后使用激素替代治疗10年或以上者，RR=1.7。在美国，35岁年龄组的乳腺癌发病率为66.1/10万，而60岁年龄组则为334.6/10万，后者发病率如此之高和雌激素替代治疗密切相关。据估计因外源性雌激素的应用，乳腺癌发生危险度提高了40%～50%。其中，单独使用5年雌激素作为替代疗法，可使患乳腺癌的相对危险度提高10%，而如果同时加用孕激素，其相对危险度增加30%。而如果雌、孕激素合用达到10年，相对危险度会增加80%。

（六）生活方式

1.吸烟

越来越多的证据表明吸烟与雌激素相关的疾病有关联。文献报道吸烟妇女自然停经年龄较早，患骨质疏松的风险性更大，患子宫内膜癌的可能性却降低，并认为吸烟妇女体内雌激素水平较未吸烟者低。部分学者认为吸烟可以降低乳腺癌危险度，有学者对吸烟的可能性保护机制作了如下总结。

（1）吸烟有抗雌激素效应，还可诱导类固醇激素的代谢酶系，从而减少雌激素的刺激。

（2）吸烟可通过对卵巢的直接毒性作用加强类固醇激素代谢和影响中枢神经系统激素释放，从而使绝经年龄提前。

（3）吸烟可影响卵巢外雌激素产生，从而达到对乳腺的保护作用。

另有部分学者认为吸烟可提高乳腺癌危险性，尤其是处于青春期的妇女，因为这时乳腺组织对致癌物质的影响非常敏感。通过研究显示，吸烟妇女患乳腺癌的危险是不吸烟者的1.26倍，并与吸烟数量及吸烟年限存在正相关。但国外的许多对照研究和回顾性研究均没发现吸烟和乳腺癌之间有相关性。

近年来，不少流行病学研究均发现被动吸烟是乳腺癌危险因素。我国是烟草大国，虽然妇女吸烟者不多，但不少人生活在吸烟者周围，因此，被动吸烟应该引起人们的极大关注。

有研究表明，香烟在燃烧中产生两层烟雾，即主流烟雾及侧流烟雾，两者中所含化学成分不同。侧流烟雾比主流烟雾含有较多的一氧化碳、亚硝胺、苯并芘等致癌促瘤成分，这可能是被动吸烟者患乳腺癌危险性增高的原因。有学者报道被动吸烟者乳腺癌的危险度比值比OR=2.54，是独立的危险因素。而日本的一项队列研究也证实了这一点。

2.饮酒

自1977年Williams首次提出饮酒可能和乳腺癌有关以来，国外已做了大量研究证实了上述观点。有研究表明每日饮酒在15g以上者，发生乳腺癌的危险性是非饮酒者的1.5倍。近来的研究显示，每天的饮酒量每增加10g，其乳腺癌的发病危险度增加9%。而且，烈酒、葡萄酒和啤酒的摄入量均和乳腺癌的发生呈正相关。在有良性乳腺疾病史、阳性家族史和初潮晚的妇女中危险性更高。酒精促进乳腺癌发生有以下几种假说。

（1）乙醇的第一个代谢产物是乙醛，而该物质是一种强烈的致癌物质。

（2）乙醇能明显提高绝经前和绝经后女性的雌激素水平。

（3）乙醇可能直接影响细胞膜对致癌物的通透性。

（4）乙醇可能刺激腺垂体释放催乳素，增强乳腺细胞的有丝分裂。

（5）乙醇可抑制亚硝胺在肝脏中的代谢，导致其在体内蓄积，而亚硝胺有致癌作用。令人欣慰的是，有资料提示增加叶酸的摄入，可降低乙醇对乳腺的这种损害。

（七）电离辐射

有研究发现，在原子弹爆炸中幸存的妇女及多次进行胸部透视或接受甲状腺照射的妇女发生乳腺癌的危险性升高，且和受辐射的年龄有密切的关系。一般认为10～30岁为乳腺上皮细胞有丝分裂的活跃阶段，对电离辐射的致癌效应最敏感，因此青春期妇女危险性最高。40岁以后才接受辐射者危险性较小。目前高剂量电离辐射可致癌的学说已被广泛接受，但是低剂量多次暴露有无累积效应尚不能肯定。有学者认为，低剂量多次暴露可升高乳腺癌危险性，且随着暴露次数和剂量的增加而增加。国内报道X线工作者乳腺癌发生率显著高于对照组，且其危险性增高主要见于从事放射工作25年以及30岁以前开始从事放射工作的女性，并认为辐射累积剂量和乳腺癌发生显著相关。其他许多研究也证实，放射的剂量和乳腺癌的发病呈正相关。但有学者在1995年对105000位女性X线工作者进行研究后指出，受研群体并未因长期接触射线而使乳腺癌风险性增加。有研究者提出这可能是因为早期的X线女性工作者其终身不生育的比例较高造成。

（八）饮食习惯

世界各国乳腺癌发病率差异很大以及从低发地区迁移到高发地区的移民后代发病率提高，都不能完全用遗传或卵巢功能来解释，膳食习惯和经济生活水平有着不可忽视的作用。目前一些亚非国家发病率不断升高，可能与生活水平提高、饮食西化有关。有学者认为高脂肪、高动物蛋白、高热量食物的摄入将会增加乳腺癌危险性。动物实验显示脂肪消耗量加大将提高乳腺癌发生率，缩短潜伏期。美国的一项模拟人饮食脂肪成分的动物实验发现，当饮食中混合脂肪占总热量的40%时，有促进肿瘤生长的效应，降低饲料中混合脂肪到总热量的10%时，可阻止肿瘤的发展。

关于膳食脂肪与乳腺癌关系的流行病学研究结果却存在矛盾。国外大多数前瞻性研究和部分回顾性研究都不支持高脂肪摄入是乳腺癌危险因素的假说。而很多病例对照研究后却得出相反的结果。有报道高脂肪、低纤维素饮食的妇女患乳腺癌的危险是低脂肪、高纤维素饮食者的2倍。有学者对12个有关饮食因素与乳腺癌的病例对照研究汇总分析后指出，高脂肪膳食是乳腺癌危险因素，饱和脂肪酸对绝经妇女发生乳腺癌的相对危险度是1.46。

膳食和生长发育、月经关系密切。营养过度可表现为体重增加甚至肥胖，绝经后妇女肥胖常常伴随着卵巢外雌激素水平升高，而使乳腺癌的危险性增高。另外发育期的营养过剩可使初潮年龄提前，而肥胖常是绝经期延后的原因之一。初潮早、绝经晚都是公认的乳腺癌危险因素。

实验证实维生素A和类胡萝卜素具有抗癌活性。维生素A是有效的细胞分化调节剂，来源于动物食品，类胡萝卜素是强有力的抗氧化剂，主要来源于水果和蔬菜。蔬菜和水果是保护因素，有报道多食富含微量元素的食物将有利预防乳腺癌发生，尤其是含有维生素E、胡萝卜素和钙的食物。但不少前瞻性研究却发现维生素C、维生素E以及胡萝卜素对降低乳腺癌危险性并没有特殊的效能。有学者通过病例对照研究发现常食用黄豆类是有显著意义的保护因素。豆类食物如豆腐中所含的植物雌激素，被认为是亚洲妇女乳腺癌发病率低的一个重要原因。而最近的研究显示大豆的成分中含有和雌激素相似的结构，推测其能封闭乳腺组织的雌激素受体，从而减少雌激素与受体的结合，达到对乳腺的保护作用。

（九）肥胖和体育锻炼

最近，美国和欧洲的大量研究显示，绝经后肥胖会增加乳腺癌的发病风险。特别是在绝经后没有使用内分泌替代治疗而肥胖的患者，这种风险更高。其原因考虑是由于绝经后女性的雌激素主要由脂肪细胞产生，所以肥胖的患者有较高的雌激素水平。有研究指出，体重每增加5kg，乳腺癌的发病风险增加8%。但如果绝经前的女性发生肥胖，反而会降低乳腺癌的发病风险，其原因还不清楚。

有病例对照研究表明，青春期（16～24岁）的体育锻炼会降低乳腺癌的发病风险约20%。而每周增加1个小时的体育锻炼，会降低乳腺癌的发病风险约3%。但其具体的原因尚不清楚。

（十）精神因素

精神因素与乳腺癌发病有关已得到国内外学者的普遍公认。已有研究证实经受过精神严重创伤和严重生活事件而引起精神压抑的妇女患乳腺癌的危险性增加，相对危险度为3.2，术后复发率也较高。有学者发现，调查问卷中10年生活事件变化得分最高组的乳腺癌危险性是最低组的4.67倍。

（娄春）