第二十九节　Joubert综合征（Joubert Syndrome）

【病名】

Joubert综合征（Joubert syndrome，JS），又称Joubert-Bolthauser综合征（Joubert-Bolthauser syndrome）、小脑-眼-肾综合征1型（cerebellooculorenal syndrome 1，CORS1）、小脑蚓部发育不全（vermian aplasia）、脑中部与后部臼齿样畸形（molar tooth midbrain-hindbrain malformation）等。

【病理与临床】

1.JS是一种以低肌张力与共济失调、异常呼吸运动、眼动异常、精神运动发育迟滞及其他多种全身先天性异常为主要临床特征的神经系统疾病，它是由于控制平衡和协调功能的小脑蚓部与脑干病变所致。1968年蒙特利尔儿科神经学家Marie Joubert等首先报道了4例兄弟姐妹患者，1977年由Bolthauser命名。一份报道认为其患病率约为每25.8万个新生儿中1例，但此数据是将后述“臼齿征（molar tooth sign，MTS）”列入诊断标准之前得出的。由于JS及后述的JS相关疾病（Joubert syndrome and related disorders，JSRD）涉及的范围较广，因此真正患病率有可能被低估。现一般认为其患病率为每8～10万个新生儿中1例。本病见于各种族者，我国亦有报道，但在某些族群中更为常见，如德系犹太人、法裔加拿大人、哈特人等。其病因不明，除极少数为X连锁遗传外，多为常染色体隐性遗传，且具有遗传异质性。迄今为止已经确定了10个致病基因与本病相关，包括：JBTS1/INPP5E、JBTS2/TMEM216、JBTS3/AHI1、JBTS4/NPHP1、JBTS5/CEP290、JBTS6/TMEM67、JBTS7/RPGRIP1L、JBTS8/ARL13B、JBTS9/CC2D2A、JBTS10/OFD1等，这些基因编码“原纤毛”蛋白（proteins of the primary cilium），“原纤毛”在神经元、视网膜光感受器、肾小管和胆管等细胞发育与分化过程中起着重要作用，因此本病及JSRD属“原纤毛病（ciliopathies）”。JS患者并非上述所有的基因都有变异，可能为一个或数个基因异常，亦可能无上述基因异常，不同基因变异者其表型亦有差异。临床上目前可对AHI1（6q23）、NPHP1（2q13）、CEP290（12q21）、TMEM67（8q22）四种基因进行检测。其中AHI1 变异检出率最高，约为11%。

2.临床表现

（1）主要临床表现

A.肌张力低下、共济失调与平衡障碍、舌头运动异常。语言、运动及协调能力较同龄儿发育迟缓、常合并智力障碍。

B.呼吸节律异常、阵发性呼吸急促或呼吸暂停。常在出生后不久发生，并随着情绪压力的增加而加剧，随着年龄的增长而逐渐改善。长时间的呼吸暂停发作甚至需呼吸兴奋剂治疗。

C.眼球运动异常，眼动性失用，以至无法用视觉代偿头部活动。眼球震颤。可能合并视网膜发育不良或缺失等致先天性失明及斜视、眼睑下垂等。

（2）可能合并全身多器官、多系统异常。肾脏异常表现为多发性肾囊肿、肾单位肾痨样病变（nephronophthisis，NPH），严重的进行性肾间质纤维化可致肾功能不全。先天性肝纤维化（congenital hepatic fibrosis，CHF）可致肝功能异常，甚至肝硬化、门静脉高压症与食管静脉曲张。可能合并口腔与颌面畸形、舌头肿瘤、多指（趾）、先天性心脏缺陷及脊柱侧弯。颅脑病变包括脑膨出、脑积水、颅后窝囊肿、胼胝体异常、下丘脑错构瘤、脑垂体缺失、皮质组织缺损、癫痫等。

（3）磁共振（MRI）：小脑蚓部与脑干的平面“臼齿征”，是本病的典型表现与重要诊断依据。

3.诊断　依据临床表现、MRI“臼齿征”。基因检测可供参考。

【麻醉管理】

1.麻醉前管理

（1）前已述及，本病可能合并全身多器官、多系统异常，Matthews在早期（1989年）的一篇报道中指出患者常存活不过4岁，预后不良。其中尤其要注意肝肾功能受损，严重者需要肝肾移植，目前有几篇关于肾移植或肾移植术后患者麻醉管理的报道（如：Jeng等）。麻醉前应仔细检查与评估，并制订相应的麻醉管理计划。近年来发现一些基本病理改变为先天性小脑与脑干发育障碍的综合征，其临床表现与JS相似，现将其称之为“JS相关疾病（JSRD）”。除经典型JS外，迄今至少已发现8个JSRD。但Brancati认为JSRD按综合征分类太过繁杂，他根据主要病变器官与突变基因等将JSRD分为6型，详细可参考相关文献与专著。由于这些综合征的名称历史沿用已久，文献报道较多，本书仍按旧的分类。此外，JSRD基本病理生理改变相似，只是参与器官及其程度不同，其麻醉管理原则也基本相同，故本书将它们一并叙述。

A.Dekaban-Arima综合征：1969年由Dekaban报道，其特点是与Leber先天性黑蒙相似的视网膜病变及多发肾囊肿。其表现与有马综合征相似，但无颌面异常。

B.COACH综合征：1989年由Verloes及Lambotte首先报道，以小蚓部发育不全、智力障碍、肝纤维化为特点。

C.Senior-Loken综合征：1961年分别由Loken与Senior报道，以视网膜病变及少年期肾单位肾痨样病变为特点。少年期肾单位肾痨是一种慢性肾单位肾小管间质病变，通常在10至20岁内发病（平均年龄13岁）并进展为末期肾病（ESRD）。

D.有马综合征：1971年由日本人有马正高报道，表现为婴幼儿早期重度神经精神发育迟滞、先天性视力障碍、肾单位肾痨样病变、眼睑下垂，多在出生后早期死亡。

E.Varadi-Papp综合征：以小脑蚓部发育不全、口腔内系带、舌头肿瘤、唇裂等及多指为特点，亦有报道合并肾脏与心脏病变。

（2）由于合并智力及视力障碍，麻醉前应给予适当的镇静与精神安抚。但患者对镇静药的呼吸抑制作用非常敏感，应在严密监测下谨慎使用，文献报道静注（Baki等）或口服（Matsuura等）小剂量咪达唑仑。此外，运动障碍、共济失调而摔伤是本病常见并发症，Baki等报道了一例6岁患儿上肢摔伤骨折，围麻醉期应采用轮椅等工具转送。

2.气道管理

由于可能合并小下颌、唇腭裂等口腔颌面部畸形、舌头肿瘤、喉头畸形，患者可能面临气管插管与面罩通气困难，麻醉前应对上呼吸道进行仔细评估。尽管目前尚无气管插管困难的临床报道，但应提高警惕，做好困难气道处理的准备。此外，还应注意患者可能合并胃排空障碍及反复发生肺部感染。

3.麻醉管理

目前有关本病麻醉管理已有数篇报道，其焦点均集中在麻醉后呼吸抑制。由于肌张力下降及JS独特的小脑与脑干病变可影响呼吸中枢，不仅可造成呼吸节律异常与呼吸暂停，而且对中枢神经系统抑制剂的呼吸抑制作用敏感性增加，尤其是要慎用阿片类药物与肌松剂。应根据患者情况与手术内容选择适当的麻醉药与方法。

（1）麻醉药：Matthews于1989年最先报道了一例本病麻醉管理。这是一例在全身麻醉加髂腹股沟/髂腹下神经阻滞下行腹股沟疝手术的婴儿，在手术后出现长达数小时的频发性呼吸抑制与窒息，因该患儿既往有在用阿片类药物后出现长时间严重呼吸抑制的病史，作者特别强调了阿片类药物的呼吸抑制作用。为避免阿片类药物的这一作用，Atalay等在静脉透析导管置入术中、Baki等在上肢骨折内固定术中用氯胺酮代替阿片类药物术中镇痛。一些作者主张用丙泊酚、瑞芬太尼、七氟烷等短效或可控性较好的麻醉药，术后镇痛采用区域神经阻滞或氟比洛芬酯等（Matsuura等）NSAIDs类药物。α2受体激动剂可乐定与右美托咪定呼吸抑制作用小，对MRI检查或清醒镇静麻醉（MAC）患者有一定的优势。Sriganesh回顾了10例MRI检查患者，认为α2受体激动剂镇静效果最好，患者依从性高、无异常体动及呼吸抑制作用。Bhaskar将右美托咪定与瑞芬太尼用于一例心脏手术患儿术后管理，效果良好。

（2）肌松药：其呼吸抑制作用亦受到重视，一些作者甚至主张在七氟烷吸入诱导下不用肌松药插管。但近年来随着非去极化肌松剂拮抗药舒更葡糖（sugammadex）的临床应用，肌松药临床应用的安全性有了大幅提高，可根据手术需要在肌松监测下应用。

（3）要注意的是，上述短效药物用于JS患者并不一定安全。如：Vodopich等报道了一例丙泊酚镇静下椎管内麻醉的婴儿术后出现短暂呼吸暂停；而Habre等报道了两例全身麻醉后出现呼吸节律异常的患儿，认为患者对包括一氧化二氮在内的所有麻醉药的呼吸抑制作用均极为敏感。因此，严密的术后监护极为重要。为防止窒息，有作者建议术后早期预防性应用咖啡因等呼吸兴奋剂。

（郑利民）

参考文献

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