第二十一节　遗传性大疱性表皮松解症（hereditary epidermolysis bullosa）

【病名】

遗传性大疱性表皮松解症（hereditary epidermolysis bullosa，EB），又称表皮水疱症。

【病理与临床】

1.EB是一种皮肤和黏膜对机械损伤特别敏感的遗传性皮肤病，其基本病变为表皮与真皮交界部的结构蛋白先天异常。临床特点是轻微的机械刺激即可引起全身皮肤黏膜水疱，水疱亦可无任何刺激自发性出现。破溃后可感染，如此反复发生，全身各部位均可形成瘢痕，引起关节挛缩与张口障碍。口腔、咽喉、气管、食管、角膜均可受累，全身水疱、体液渗出、蛋白质丢失及食管瘢痕不能进食，可引起营养障碍及低蛋白、贫血及水电解质平衡失调。患病率约5万～50万分之一，日本推测患者人数约500～640人，无种族区别，男女性发病数相同，发病年龄小于1岁者约占90%。我国发病数不详。

2.EB分型非常复杂，自1999年以来，已作4次修改，详细可查阅相关文献。目前根据水疱形成的部位、临床症状、遗传方式，EB分为四（或五）型（单纯型、交界型、显性与隐性营养障碍型、Kindler综合征）及若干亚型。各病型分布比例是：单纯型占32%，交界型占7%，显性与隐性营养障碍型各占21%与33%，其他为7%。

（1）单纯型（epidermolysis bullosa simplex，EBS）：表皮基底细胞张力微丝（tonofilament）附着板（attachment plaque）异常致表皮基底细胞内水疱形成。相关基团/蛋白为：张力微丝相关基因KRT5/keratin5（角蛋白5）、KRT14/keratin14及附着板相关基因PLEC/plectin（网蛋白）。EBS因其裂隙在表皮内形成，故皮疹常不留瘢痕与粟粒疹。它又分为五个亚型：

A.localized型：最轻，水疱仅限掌、足底。

B.Dowling-Meara型：全身性水疱，呈环形疱疹状排列。

C.generalized other型：症状介于上述二者之间，上述三型相关基因/蛋白质为KRT5/（keratin5？）、 KRT14/（keratin14），常染色体显性遗传。

D.合并迟发性营养不良性肌病（muscular Dystrophy）型。

E.合并幽门梗阻型：上述二型相关基因为PLEC1（plectin），常染色体隐性遗传。

（2）交界部型（junctional epidermolysis bullosa，JEB），是基底细胞与基底板间透明层（lamina lucida）水疱形成。为常染色体隐性遗传，此型水疱治愈后皮肤萎缩，但不留瘢痕。它分为三个亚型：

A.Herlitz型：相关基因（蛋白质）为LAMA3，LAMB3，LAMC2（层粘连蛋白332），层粘连蛋白332完全缺失。从出生时开始全身难治性水疱或烂，此后不缓解。

B.non-Herlitz型：相关基因为LAMA3，LAMB3，LAMC2及COL17A1，层粘连蛋白332表达减少或typeⅩⅦ胶原蛋白缺损。表现为水疱及糜烂、头部萎缩性脱发、指甲及牙齿发育不良。

C.合并幽门梗阻型：与α6β4整合蛋白异常有关，出生时开始广范围的皮肤溃疡并伴先天性幽门梗阻症状。Herlitz型与合并幽门梗阻型预后不良。

（3）营养障碍型（dystrophic epidermolysis bullosa，DEB）：DEB是由于组成锚原纤维（anchoring fibri）的胶原蛋白（type Ⅶ collagen）异常所致，相关基因均为COL7A1。水疱形成部位在致密层下的真皮，愈合后留下瘢痕。反复发生的水疱、糜烂可使手足指趾愈合后呈棍棒状、关节挛缩。这些病变可见于口腔及食管黏膜等。严重时可致食管狭窄与吞咽困难，出现营养不良、慢性贫血及生长发育障害，瘢痕部可能癌变（棘细胞癌）。角膜反复发生糜烂、瘢痕可致失明。它分为二型：

A.常染色体显性遗传型：出生后婴儿期全身（主要在四肢伸侧）水疱，伴手指变形，随年龄的增长多有改善。

B.常染色体隐性遗传型：出生时乃至生后不久四肢躯干水疱与糜烂反复出现，不随年龄的增长而改善。根据type Ⅶ collagen是否完全缺损或减少及临床症状，它又分为二型：隐性重症型（severe generalized型，RDEB-sev gen），旧称Hallopeau-Siemens型；隐性其他型（generalized other型，RDEB-O），旧称非Hallopeau-Siemens型（RDEB-non-HS）。

（4）Kindler综合征：为多个水疱形成面（尤其是表皮、透明帯、致密层下）。多个水疱形成面的存在是机械刺激致水疱性疾患（mechanobullous disorder）的特点。有时出生时表现为重症，但可随着年龄的增长而缓解，可合并皮肤萎缩及光过敏。

3.本病无有效治疗方法，仅对症治疗。日常生活护理及并发症的防治十分重要。近年有文献报道骨髓移植可改善隐性重症营养障碍型者皮损。患者常用糖皮质激素治疗。苯妥英钠可抑制皮肤胶原酶，对部分患者有一定疗效。

【麻醉管理】

1.术前管理　大疱性表皮松解症的麻醉处理非常棘手，即使对一个经验丰富的麻醉医师，EB患者的麻醉管理也是一个重大挑战。由于患者皮损程度从轻症到重症的临床表现跨度相当大，麻醉前首先应了解病变的类型及皮肤、黏膜损害程度的与范围，尤其要高度重视营养障碍型。对重症者由于体液渗出与食管狭窄，可出现营养障碍、贫血、低蛋白血症、水及电解质平衡失调，术前应尽量纠正。患者长期受病痛的折磨，常合并易激惹、烦躁、抑郁等性格异常，精神抚慰及适度镇静非常重要。为避免肌内注射加重患者的损伤，术前用药禁止肌内注射，应口服或待进入手术室后静脉给药。口服药应尽量选水剂或散剂，禁用片剂，以免损伤口腔与食管黏膜。为了避免搬动患者加重其皮肤损伤，最好让患者自己向病床或手术台上移动，因此镇静药用量不可过大。部分患者可能合并扩张型心肌病、肾功能损害及其他先天性代谢性疾病，如：Narejo报道的病例合并G6PD缺乏症。术前应作仔细评估并制订详细麻醉管理方案。此外，有人认为本病与卟啉症有一定的关系，应避免用巴比妥类。对不合作的小儿，术前可口服咪达唑仑糖浆。不少患者因疼痛而长期服用阿片类药及长期用肾上腺皮质激素、苯妥英钠等药物治疗，其麻醉管理注意事项见相关章节。患者常合并食管狭窄、吞咽困难、幽门梗阻，胃食管反流的风险高。

2.麻醉管理的重点是避免机械刺激与损伤、保护皮肤黏膜免受进一步损害。细节管理非常重要。

（1）建立静脉通道：因皮肤瘢痕与大疱创面，有时建立静脉通道非常困难，而常规周围静脉穿刺（用止血带充盈周围静脉）及黏性胶带固定都有可能造成患者损伤，应采用非粘胶带固定。必要时在超声引导下进行中心静脉穿刺。因水疱多位于表皮、真皮或结合部，在进行各种穿操作时（如：动脉与静脉穿刺、椎管内穿刺、区域神经阻滞等）禁止进行皮内浸润麻醉。

（2）保护眼睛：患者眼角膜特别容易受伤，应注意保护眼睛。用眼膏润滑并用柔软的纱布覆盖。

（3）麻醉选择原则是尽量减少对患者的机械损伤，包括穿刺损伤。因此，文献报道选用全身麻醉较多，如有可能，全麻应尽量采用不气管插管、保留自主呼吸的“面罩麻醉”，但应注意面罩压迫面部可引起皮肤损伤。由于患者常合并上呼吸道梗阻与气管插管困难，应避免深度镇静，以免造成严重气道管理困难。而且一旦发生，紧急气道处理可能给患者带来更大的创伤，故应根据患者包括气道在内的全身状况、手术方式等慎重选择麻醉方式。若穿刺点及其附近皮肤无大疱及感染灶时，也可用椎管内麻醉及区域神经阻滞。但要注意，穿刺时禁止行皮内浸润麻醉，可仅行肌肉、韧带、软组织内局麻。另外，应尽量避免置入导管行连续法。有报道少数患者椎管内穿刺点可产生水疱，但不会引起严重后果。神经阻滞应在超声引导下实施，尽量减少穿刺损伤，提高成功率，在移动超声探头时应使用大量凝胶，尽量减少皮肤摩擦。尤其要注意的是，防止患者兴奋、躁动及术后恶心呕吐等意外受伤是预防机械性损伤的最重要措施。良好的镇痛镇静、恰当的肌松、平稳的麻醉诱导期与苏醒期，是本病麻醉管理的最基本要求。本病无特殊禁忌的麻醉药，迟发性营养不良性肌病者应避免用去极化肌松药。有作者认为因丙泊酚有预防术后恶心呕吐作用，较吸入麻醉药好。

（4）气管插管的有关问题

A.严重症型患者常常合并面部、颈部、口腔、咽部瘢痕、红肿、水疱、溃烂，瘢痕挛缩致头颈活动及张口受限、口咽腔狭窄，甚至舌头与上腭粘连，这些均可导致气管插管困难。另一方面，气管插管操作可引起严重的口腔与咽部水疱、出血及继发瘢痕形成，应尽量避免气管插管。但James报道，对33例患者共计131次气管插管统计分析，未发生咽喉部及气道水疱。

B.喉罩应用的问题：因病变常累及会厌，故应选用Macintosh镜片，尽量避免触及会厌。Frost认为咽喉部为扁平上皮，而气管黏膜为柱状上皮，与咽部及会厌相比，本病气管黏膜较少受累，而喉罩对咽喉部压迫不可避免，增加了机械损伤的风险，故本病患者不推荐用喉罩。James等认为需要用器械维持呼吸道通畅的患者气管插管仍是首选。

C.经鼻插管与经口插管：对一些口腔或插管困难的患者，经鼻插管可能更有优势。鼻黏膜上皮细胞为有分泌黏液功能的杯状细胞，与口腔黏膜的分层鳞状上皮细胞相比不易起水疱。有作者认为，困难插管患者纤支镜引导下清醒经鼻插管可能更好操作。此外，没有胶带的情况下，与经口导管相比，经鼻导管更容易固定。无论何种途径，损伤最小是唯一的标准。应用各种视频插管工具可减少损伤。

D.气管导管的选择：为防止气管导管致气管黏膜的损伤，插管时要轻柔操作，尽量选用较细的、不带套囊、质地柔软的气管导管。有作者推荐将普通导管用温水浸软后再用。咳呛、躁动、吞咽活动致导管与气管壁摩擦可带来气管损伤，应避免之。

E.导管固定与固定胶带与敷料：粘贴式胶布可造成皮肤损伤甚至撕脱，应尽量不用或少用，必须用时应选用柔软的无黏着力的敷料，如果对使用敷料的安全性有任何疑问，应先在一小块皮肤区域进行测试。气管导管固定可用绳带绑扎，或用导管支架固定，甚至有专人用手固定。

F.尽量减少口腔与气管内吸引的次数。需要吸引时，吸引负压不可过大。插管前用凡士林保护口唇。吸氧面罩、气管导管与喉镜片等器械涂倍他米松等皮质激素软膏。

（5）气管拔管：因插管困难与插管损伤，患者可能拔管困难。在拔管前应充分评估、慎重决定。

（6）监测：原则是尽量减少不必要的监测项目，各种电极、探头、袖带均应尽量不直接接触患者皮肤。

A.心电监测：尽量不用粘贴式电极。如果不得不使用，应选用黏度与面积最小者，在取下时应特别小心。或用针式电极。

B.脉搏氧饱和度：指夹式探头的钳夹力过大可造成的损伤，建议用一次性探头（不要直接粘贴皮肤）。重症型患者指（趾）常形成大量瘢痕以致脉搏氧饱和度监测困难，Esfahanizade等建议测量耳垂等部位。

C.血压监测：袖带与皮肤接触处应垫弹性绷带，尽量减少测压次数。必要时可行有创血压监测。

D.体温监测可用红外线鼓膜温度计测定。

E.食管、直肠黏膜容易受累，有在拔胃管时将食管黏膜剥脱的报道。此外尿道的远心端黏膜为扁平上皮细胞、拔除尿管后有尿道内形成水疱而引起尿潴留的危险，故应尽量避免插胃管、尿管等。

（7）全身溃烂易致体温丢失，术中要注意保温。

（8）其他：皮肤保护、体位管理等请见“Ehlers-Danlos综合征”。

A.在搬动患者时要轻柔。手术床单要柔软、平整，以免皮肤受压。

B.电刀电极板不可使用粘贴式，与患者皮肤接触可隔以盐水纱布。

C.皮肤消毒时应避免擦拭法消毒，而应采用浸泡法，自然晾干。

3.术后镇痛　术后镇痛对患者特别重要，无特殊禁忌镇痛药，镇痛方式可选口服或静脉。椎管内或神经阻滞只能实行单次注射，不建议置入导管。椎管内镇痛可用吗啡或长效阿片类药物（DepoDur®）。鼻内阿片类药物对短期治疗有效。必要时口腔医师可以使用利多卡因浸润，但在注射时要小心，避免黏膜起泡。文献报道，局部表面伤口用2%利多卡因胶（浓度）有效。要特别注意预防阿片类药物引起的瘙痒，可用抗组胺药、加巴喷丁、普瑞巴林，甚至小剂量纳洛酮。

（郑利民）

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