第十二节 Naxos病与Carvajal综合征（Naxos disease and Carvajal syndrome）
麻醉管理所面临的主要问题
可能合并全身多系统病变
合并心脏病变，猝死风险大
可能合并致心律失常性右心室发育不全/心肌病
可能合并左心室病变
恶性高热高危者？
皮肤保护
掌跖角化病的麻醉
【病名】
Naxos病（Naxos disease，Malde Naxos），又称掌跖角化-致心律失常性心肌病（keratosis palmoplantaris with arrythmogenic cardiomyopathy）、羊毛样卷发-掌跖角化-心脏病变（wooly hair，palmoplantar keratoderma，and cardiac abnormalities）、掌跖角化-致心律失常性心肌病-羊毛样卷发（palmoplantar keratoderma with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and woolly hair）、心脏-皮肤综合征（cardiocutaneous syndrome）等。Carvajal综合征（Carvajal syndrome）是Naxos病的亚型。
【病理与临床】
1.Naxos病是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，其基本病变包括三方面：掌跖角化病、其他外胚层异常、致心律失常性右心室发育不良/心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia，ARVC/D）。 1986年Protonotarios报道了希腊纳索斯（Naxos）岛4个家系、共9例患者，故以此来命名。在该岛，患病率为1：10 000；此外，在土耳其、以色列、沙特阿拉伯、印度和阿根廷、孟加拉国等均的报道，目前我国及东亚尚未见报道。其病因尚不清楚，目前认为它是一种“桥粒疾病”。桥粒（desmosome）是细胞之间的一种锚定连接结构，存在于皮肤、口腔、食管等复层鳞状上皮和心肌等承受强拉力的组织中，使相邻细胞间形成纽扣状结构。细胞膜之间的间隙约30nm，质膜下方有细胞质附着蛋白质，如：斑珠蛋白（plakoglobin）、桥粒斑蛋白（desmoplakin）等，形成一厚约15～20nm的致密斑。斑上有中间纤维相连，其性质因细胞类型而异，上皮细胞中为角蛋白丝（keratin filaments），心肌细胞中则为结蛋白丝（desmin filaments）。桥粒中间为钙黏素（desmoglein及desmocollin）。相邻细胞中的中间纤维通过细胞质斑和钙黏素构成了穿胞细胞骨架网络。本病与编码桥粒的连接斑珠蛋白基因JUP（Junction plakoglobin）变异有关，其基因定位为染色体17q21.2。因此，桥粒疾病可同时出现皮肤与心脏病变。
2.临床表现
（1）皮肤：出生后不久即出现手、足掌弥漫性皮肤角化过度或异常角化。皮肤病变可累及全身，表现为皮肤脆弱易损，如：Pigors等（2011年）报道一例合并全身性红斑及表皮融解女婴，伴有体液大量丢失；Winik等（2009年）报道二例男婴合并四肢外伤诱发性水疱。
（2）头发：出生时即表现为羊毛样卷发，毛发稀疏、粗而硬，眉毛及体毛少。
（3）心脏病变：是患者主要死亡原因，青春期左右症状很明显，20～40岁左右约30%死于心脏病变。表现为心肌病（扩张型心肌病）、心电图异常、致心律失常性右心室发育不良/心肌病（ARVC/D）、猝死，部分患者可能合并Ebstein畸形。ARVC/D是主要影响右心室的一种遗传性疾病，它以源于右心室的致命室性心律失常为特征，主要病理改变是右室心肌细胞被脂肪和纤维组织细胞代替，但近年来的研究结果提示左心室也可受累（见“致心律失常性右心室心肌病”）。ARVC主要为常染色体显性遗传，Naxos病及后述的Carvajal综合征是ARVC染色体隐性遗传形式。
（4）本病无特殊有效治疗方法，皮肤病损为对症治疗。而目前的治疗主要治疗是防止心脏性猝死，早期诊断，父母知晓其风险并预防十分重要。如：安装自动复律除颤器、服用抗心律失常药物预防室性心动过速，终末期者可行心脏移植。
【麻醉管理】
1.本病属先天性掌跖角化病（palmoplantar keratosis，PPK），其临床特点是手足掌皮肤过度角化，常在新生儿期或出生后不久出现。据作者初步统计，先天性掌跖角化病的病变所涉及的综合征至少有23种（表1-1），其分类十分复杂，命名繁多且未完全统一，作者在书写本病时亦感到要弄清楚这些疾病十分地困难。作为非皮肤病专科的麻醉医师，不可能、也没有必要掌握这些综合征，但应该记住以下三点：第一，它们常合并皮肤病变以外的其他全身性病变，如：心脏病变、痉挛性麻痹、肌肉病变、斜视、强直性脊柱炎、耳聋、身材矮小、神经精神发育迟滞等。第二，在这些病变中，心脏病变最为危险，其特征是由脂肪组织和纤维化的渐进性替代心肌细胞，其结果造成心室扩张及严重室性心律失常而猝死。第三，早期发现心脏病变及诊断可降低其意外死亡率。而在心脏病变中，以Nexos病最为典型，患儿在出生后表现为十分明显的皮肤与毛发体征，其心脏病变为渐进性的，早期并不突出，常被忽视而猝死，其麻醉风险更大。因此，将它归类于“心血管疾病”更为合理。本书在“致心律失常性右心室发育不全/心肌病”中详细介绍了本病及相关病变的麻醉管理。Srinivas建议对所有出生时呈羊毛样卷发的新生儿及从婴幼儿期起病的、以手足掌皮肤过度角化为主要特征的患者要高度警惕，并重点对心血管系统作详细的术前检查与评估。
表1-1 先天性掌跖角化病的病变所涉及的疾病或综合征
2.Carvajal综合征 是1998年由Carvajal在厄瓜多尔首次描述的一个临床表现酷似Naxos病的疾病，现认为它是Naxos病的亚型。其特点是心脏病变中增加了左心室病变，它是由于编码桥粒斑蛋白（desmoplakin，DSP）基因纯合子突变引起的，基因定位在染色体6p24.3。它与Naxos病的区别请见下表（表1-2）。本病左室扩张通常在早期无症状，仅见于心电图和超声心动图检查中。心脏衰竭或猝死比Naxos病出现早，常发生在青春期。作者将它归类为ARVC/D亚型ARVC/D8，将Naxos病归类为ARVC/D12（见“致心律失常性右心室发育不良/心肌病”）。
表1-2 Naxos病与Carvajal综合征的鉴别
3.麻醉管理 心肌病变常致心功能不全（右心、左心或全心），心脏性猝死的发生率较高。麻醉管理原则主要是防止并处理恶性室性心律失常、维护心脏功能。
（1）择期手术患者术前应控制心衰及心律失常。抗心律失常药及β受体阻滞剂应持续服用至术前。与Brugada综合征等易致恶性心律失常心脏病一样，在麻醉前应准备好除颤设备，置入了埋藏式心律转复除颤器（ICD）者应将其关闭（见“Brugada综合征”）。由于心肌（尤其是右心室）薄弱，潜在有心脏穿孔及诱发心律失常的风险，多不主张置入肺动脉导管。同样，应慎行中心静脉置管。
（2）与Brugada综合征不同的是，合并ARVC者交感神经兴奋可诱发严重心律失常，甚至猝死，应极力避免之。麻醉前应根据患者心功能情况给予适当的镇静剂，术前可不用抗胆碱药。应极力维持麻醉期间血流动力学平稳，尤其要防止气管插管、躁动、疼痛及缺氧、二氧化碳蓄积等各种因素诱发的交感神经兴奋。
（3）本病无特殊禁忌的麻醉药。Alexoudis认为丙泊酚较为适合于本病患者，但对心功能不全者可引起严重的循环抑制。其他，如依托咪酯或氯胺酮等均可应用，尤其是用于心功能差的患者有一定的优势，但要注意氯胺酮的交感神经刺激作用，因为过度刺激可能招致严重的心律失常，可分次小剂量用药。利多卡因、罗哌卡因等局麻药是安全性的，临床报道可静脉注射普鲁卡因胺、利多卡因纠正室性心动过速，但应慎用布比卡因，尤其要避免在局麻药内添加肾上腺素。肌松药除绊库溴铵外，其他临床常用非去极化肌松剂均可应用。
（4）关于本病与恶性高热的关系：文献报道，骨骼肌肌浆网Ⅰ型钙通道受体（ryanodinereceptor，RyR1）基因变异是恶性高热的重要原因（见“King-Denborough综合征”），而一些"致心律失常性右心室心肌病"患者存在心肌RyR异构体RyR2基因突变，Alexoudis认为本病患者为恶性高热高危人群，应禁用氯琥珀胆碱或氟化醚类挥发性麻醉药。但Yildiz从循环管理的角度认为氟化醚类挥发性麻醉药是安全的。由于临床报道的麻醉手术病例较少，目前尚无发生恶性高热的报道。我们建议按恶性高热高危人群处理。
（5）合并皮损者要注意皮肤保护。
（郑利民）
参考文献
[1]YILDIZ H，SILAY E，COSKUNER I，et al.Anaesthesia in Naxos disease：first case report[J].Bosn J Basic Med Sci，2013，13：63-65.
[2]ISLAM AKM M，RAHMAN T，CHOWDHURY AH.Cardiocutaneous syndrome（Naxos disease）in a Bangladeshi boy[J].Cardiovasc Diagn Ther，2016，6：462-465.
[3]ALEXOUDIS AK，SPYRIDONIDOU AG，VOGIATZAKI TD，et al.Anaesthetic implications of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy[J].Anaesthesia，2009，64：73-78.
[4]ANOUAR J，MOHAMED S，KAMEL K，et al.Management of a rare case of arrhythmogenic right ventricular dysplasia in pregnancy：a case report[J].Pan Afr Med J，2014，19：246.
[5]MADHU KJ，VIJYALAKSHMI IB，NARSIMHAN C，et al.Carvajal syndrome：a rare variant of Naxos disease[J].Cardiovasc Ther，2016，1：1.
[6]KATO Y.Anesthetic management of patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J].Masui，2014，63：39-48.