第四节　Ehlers-Danlos综合征（Ehlers-Danlos syndrome）

【病名】

Ehlers-Danlos综合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS），译名埃勒斯-当洛综合征。 又称Meekeren-Ehlers-Danlos综合征、Van Meekeren综合征Ⅰ型、Chernogubov综合征、Sack综合征、Sack-Barabas综合征、关节松弛-皮肤毛细管破裂-皮肤松弛综合征、皮肤弹性过度综合征、皮肤毛细血管破裂、皮肤下垂、皮肤发育不良、先天性中胚层营养不良、全身性弹力纤维发育异常、橡皮人综合征等。

【病理与临床】

1.1682年Van Meekeren首先报告本病，此后Ehlers（1901年）与Danlos（1908年）又分别补充报道了其他临床特征，现多称Ehlers-Danlos综合征。本病是一种病变主要涉及皮肤、关节、胃肠和心脑血管系统等多系统的全身性遗传结缔组织疾病。EDS总体患病率为1：10 000到1：25 000，无种族倾向，在北美至少有2万～5万EDS患者。有作者认为其真正患病率有可能被低估，尤其是不典型病例。中国患病率尚无报道。其遗传方式多样，可为常染色体显性、常染色体隐性或性联隐性遗传。其病因不明，可能与中胚层发育不全、胶原蛋白合成障碍有关。组织学改变为胶原纤维、弹力纤维的大小、形状与排列方向均有改变，部分纤维破碎，基质与酸溶性胶原纤维增加，其中，胶原纤维的缺陷比弹力纤维更为突出。

2.临床表现有三大特征　皮肤与血管脆性增加、皮肤弹性过度、关节过度伸展。病变可累及全身组织与器官，表现为全身器官脆弱、易受损伤。其病情程度不等，从轻型到致死型。主要表现为：

（1）皮肤过度伸展而菲薄，弹性过度，脆弱，容易受损，轻微外伤可引起大的创口，在创伤后留下类似的瘢痕。

（2）组织与血管脆弱。由于血管壁异常薄弱，加上可能合并血小板功能异常，可引起严重的出血。

（3）关节松弛、关节过度运动。可引起关节脱位及脊柱侧弯等。

（4）循环系统：主动脉、颅内动脉及其他部位的大血管可发生单发性或多发性动脉瘤，破裂后可引起大出血或其他致命的并发症。其他：还常合并二尖瓣与三尖瓣脱垂及关闭不全、心脏传导阻滞及其他先天性心脏病（如：肺动脉狭窄，室间隔缺损，房间隔缺损等）。

（5）自主神经功能障碍，可能合并体位性直立性心动过速综合征。

（6）呼吸系统：肺大疱、肺气肿、自发性气胸，支气管扩张等。

（7）其他：消化道扩张，甚至破裂；各种疝（如：脐疝、膈疝、腹股沟疝等）。眼部常有血肿形成，巩膜蓝色等。部分患者面部有一些特征性改变，如：眼距增宽、鼻宽而平、眼内眦皮赘等。

3.根据临床表现、遗传类型及生化缺陷将其分为六个亚型（Villefranche分类）：

（1）古典型（classical type），相当于旧分类的Ⅰ、Ⅱ型。常染色体显性遗传，与1型及5型胶原蛋白基因（COL5A1、COL5A2）变异有关。

（2）关节活动过度型（hypermobility type），相当于旧分类Ⅲ型。最常见，以关节活动过度为主，自主神经功能障碍多见（起立性低血压）。常染色体显性遗传。

（3）血管型（vascular type），相当于旧分类的Ⅳ型。常染色体显性遗传，与Ⅲ型胶原蛋白基因（COL3A1）变异有关。此型最为凶险，临床上要高度注意。表现为动脉瘤、动脉夹层，甚至破裂。可出现消化道破裂（乙状结肠多见）、妊娠子宫破裂。

（4）脊柱侧弯型（kyphoscoliosis type），相当于旧分类Ⅵ型。与胶原蛋白修饰酶（lysyl hydroxylase，PLOD）相关基因变异有关。常染色体隐性遗传。出生后进行性脊柱侧弯，可出现眼球破裂、视网膜剥离等，亦可出现动脉破裂。

（5）多关节松弛型（arthrochalasia type），相当于旧分类的ⅦA、ⅦB型。常染色体显性遗传，与Ⅰ型胶原蛋白基因（COL1A1、COL1A2）变异有关。全身关节过度活动，反复脱臼，脊柱侧弯，肌张力低下。

（6）皮肤松弛型（dermatosparaxis type），相当于旧分类的Ⅶ型。常染色体隐性遗传，与胶原蛋白修饰酶procollagen Ⅰ N-terminal peptidase相关基因变异有关。以皮肤松弛与脆性增加、易出血为主。

（7）其他罕见的变异型，如：硫酸基转移酶（D4ST-1）缺损型，为常染色体显性遗传。表现为皮肤过度伸展，手掌纹深（末端早老症），全身关节松弛、慢性脱臼、变形，先天性多关节挛缩，易出血。

【麻醉管理】

1.麻醉前管理　Ehlers-danlos综合征患者因其病型不同，从极轻微的表型到危及生命的血管型，其临床表现的严重程度亦大不相同，临床上应高度重视。本病与手术的关系相当密切，许多EDS亚型，尤其是脊柱侧弯型和关节活动过度型可能需要骨科手术，而胃肠道或动脉破裂，需要急诊手术。麻醉前应充分了解病情及病型，尤其要注意血管型及有无瓣膜功能不全（二尖瓣脱垂）、主动脉根扩张（动脉瘤）及肺大疱、肺气肿等呼吸循环系统严重并发症，必要时应借助于超声心动图及MRI等辅助检查，据此制订详细的麻醉管理方案。同时麻醉医师应与手术医师共同探讨麻醉手术的风险与必要性，血管型者不建议行非急诊手术。

2.预防继发性损伤　由于全身组织脆弱，轻微外力即可引起严重的损伤及出血，故对患者应十分爱护，各项操作应十分轻柔，进行有创操作与治疗时应权衡利弊，慎之又慎。

（1）术前用药应禁忌肌内注射，可口服或进入手术室后静脉注射。

（2）由于血管壁脆弱，周围静脉穿刺困难，必须使用套管针，应尽量选择粗大的静脉穿刺。关于本病行中心静脉穿刺置管的安全性尚有争议。尤其是对血管脆弱的血管型者，中心静脉置管引起血管破裂的风险很大，应尽量避免中心静脉穿刺和动脉穿刺。如果因病情需要，不得不进行中心静脉置管时，有作者主张应强制性地采用超声引导，并避免使用血管扩张器。穿刺部位应尽量选颈内静脉与股静脉，最好通过是外周静脉或颈外静脉建立中心静脉通道。锁骨下静脉穿刺可引起严重并发症（如：气胸和严重出血），应禁忌。其他一些微创监测，如：经食管超声监测，可引起食管破裂，亦应慎重。

（3）监测：应尽量采用无创监测，袖带血压监测在一些患者中容易出现皮肤淤青和皮下血肿形成，应尽量减少测量次数。但相对而言，它比动脉穿刺置管对患者的风险小。因为有创血压监测在血管脆弱的EDS亚型有血管壁剥离、进而造成血管堵塞或肢体坏死的危险，如果必须穿刺，建议在超声波引导下实施。同样，禁忌经动脉采血标本。体温监测禁忌肛温及鼻咽温，可用红外线法测定。

（4）体位：术中体位对预防患者损伤非常重要！要使用恰当的体位垫，以减少对皮肤与组织的压力与损伤。由于患者关节可过度伸展，因而易致神经损伤。Ohashi等报道了一例26岁女性患者在脊柱手术时可能因为体位原因而引起臂丛神经损伤。应尽量避免俯卧位等容易引起损伤的体位。

（5）眼睛保护：与其他器官一样，其眼球组织极脆弱，轻微的外力直接作用就有可能引起视网膜剥离和眼球破裂。Wiesmann在他的文章中介绍了一例外科医师的肘部造成患者视网膜脱离的病例。尤其是俯卧位脊柱手术患者更应注意，其视力损伤的风险并不仅限于俯卧位时眼内压升高、视神经缺血引起的失明。Wiesmann建议在术前和术后都应详细书面记录其视力状况，有利于治疗及避免日后的法律纠纷。

（6）皮肤保护：因皮肤脆弱，皮肤保护非常重要。固定胶带和伤口敷料应使用黏性不强、很容易撕掉的。要特别注意固定胶带对患者皮肤不要产生拉扯力。要特别注意各个细节：气管导管固定不用胶布而用绑带固定，血压计袖带内衬以薄棉垫，心电图电极片应采用粘贴面积最小的，脉搏氧探头夹不可过紧、最好用一次性探头做成一个内面无黏性的环形指套。

（7）止血带的使用：麻醉医师必须与外科医师讨论止血带的好处和缺点，权衡利弊。此类患者使用止血带后发生血肿和骨筋膜室综合征的风险很高。临床亦有报道一些EDS亚型在肢体手术中使用止血带后出现无法治疗的弥漫性出血和出血性休克。

3.呼吸管理与气管插管

（1）短小手术、无误吸危险性、用面罩可维持呼吸道通畅的患者应优先采用面罩麻醉法。面罩通气时应避免下颌关节脱臼。此类患者舌及咽喉部软组织松弛，易发生舌根后坠而造成上呼吸道梗阻，严重时甚至难以用面罩保持呼吸道通畅。面罩不行时，可考虑用喉罩，最后才考虑用气管插管。

（2）气管插管容易引起口腔及呼吸道组织损伤及下颌关节脱位，应由熟练操作者实施。进行气道操作时应注意保护气道组织，尤其要避免重复插管导致严重出血，建议气管导管常规涂以水溶性胶浆润滑剂，并选用较小号的导管，以减少黏膜损伤。在气管插管时应保证充分的肌松。插管时循环系统不良反应及躁动可引起动脉血管及胃肠道破裂、组织损伤等严重并发症，应极力避免之。此外，由于颈椎软组织松弛、颈椎不稳，气管插管时过度颈部活动可造成颈椎脱位及颈髓损伤。对颈椎不稳的患者建议在充分局麻下采用纤维支气管镜引导下清醒插管，在插管时应有助手在一旁协助固定头部。环甲膜穿刺局麻可致难以预测的气道内出血及剧烈咳呛，不建议用于此类患者。

（3）防止气胸：此病气胸风险高，文献报道了一例手术患者，曾四次发生自发性气胸。由于肺组织脆弱，无论机械控制呼吸或面罩控制呼吸均可致气胸。故本病患者应尽量保留自主呼吸，需要控制呼吸时，可采用压力控制性肺通气（PCV）等低气道压通气模式，同时还应使用足量的肌松剂、增加胸廓顺应性，防止患者挣扎，气管导管套囊应保持较低压力。合并肺大疱者禁用氧化亚氮，以免肺大疱膨胀破裂而引起气胸。

（4）腹腔镜手术时气腹、腹腔膨胀过程中产生较高的吸入气压力可会增加气胸的风险。Wiesmann建议术前应对气胸风险高及易出血EDS亚型患者进行评估，权衡开放手术与腹腔镜手术的利弊，并将相关风险告诉外科医师。

4.循环管理

（1）血管脆弱。血压剧烈波动可造成血管瘤破裂或形成主动脉夹层。尤其在气管插管与拔管时应防止心血管系统应激反应。术中可维持血压在正常或偏低的水平，英国罕见病机构Orphanet建议血管型者收缩压应不超过120mmHg。

（2）此外，还应针对不同的心脏主要病变制订血流动力学管理计划。如：合并有重度二尖瓣脱垂应维持较高的前负荷与外周血管阻力，避免高动力状态（心肌收缩力、心率、心输出量增加），升血压药可选不增加心肌收缩力、且有减慢心率作用的去氧肾上腺素等。

（3）直立性心动过速综合征（postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS）是1993年由Schondorf和Low提出的一种与体位相关的窦性心动过速，属直立不耐受（orthostatic intolerance，OI）的一种。美国自主神经学会和美国神经病学学会自主神经紊乱组2011年主要诊断标准是：成人抬头站立10分钟内心率每分钟增加30次或以上（20岁以下者增加40次或以上）。POTS与本病的关系非常密切，Emmanouil报道了两例EDS合并POTS的患者（分别为13岁男孩、17岁的女孩）。Gazit报道，80%的关节过度运动综合征患者有体位性低血压或POTS表现。目前有关POTS的原因尚不完全清楚，现根据原因将其分为以下七类：自主神经受损型（neuropathic POTS）、低血容量型（hypovolemic POTS）、高肾上腺素型（hyperadrenargic POTS）、去甲肾上腺素转运蛋白缺损型（norepinephrine transporter，NET）、肥大细胞活化型、机体功能低下型、自身免疫型（autoimmune POTS）。EDS者自主神经损伤很常见，常合并恶心、腹胀、腹泻、便秘、胃饱胀感，甚至胃轻瘫等胃肠道症状及疲劳、失眠、纤维肌痛、睡眠障碍等自主神经功能障碍。Emmanouil认为EDS的POTS主要与自主神经受损有关，部分患者可能还掺有静脉回流减少及低血容量等因素。麻醉管理要注意患者可能出现严重的血流动力学波动，麻醉前应充分补充禁食造成的水分丧失，适当应用血管活性药物调节血管舒缩功能。此外，部分患者术前可能服用糖皮质激素，应按相关指南进行激素替代治疗。

5.椎管内麻醉阻滞　关于Ehlers-Danlos综合征患者是否可行椎管内麻醉？目前尚有不同意见。英国罕见病组织Orphanet于2009年发布的“2009血管型EDS的紧急指南”建议血管型者禁止椎管内麻醉。其风险主要有四个方面：①出血、硬膜外血肿；②可能会出现更严重的硬脊膜穿刺后头痛（PDPH）；文献报道，组织脆性增加的EDS亚型自发硬膜破裂的发生率高，可导致与PDPH相似的头痛；③合并脊柱病变（脊柱侧弯、脊柱后凸、脊柱狭窄等）时穿刺及损伤更加严重，而麻醉效果也难以保证；④一些亚型（如：经典、超活动型等）EDS者常合并孤立或多发性Tarlov囊肿。Tarlov囊肿是1938年Tarlov报道的一种神经周围囊肿，它又称神经周围囊肿、神经根憩室、脊膜囊肿、骶管囊肿、蛛网膜囊肿和蛛网膜憩室等，这是一种与蛛网膜下腔相通的、由脑脊液填充的神经胶质囊肿。位于后根与神经节连接处或其远侧，它大多位于脊髓S1～S4区域，腰部椎管麻醉应注意，但亦有在胸段观察到Tarlov囊肿。目前一致意见认为，在血管型EDS患者椎管内麻醉与全身麻醉相比，缺乏明显的益处和潜在着巨大的风险，应禁忌。但为避免全身麻醉及气管插管的上述副作用，近年来有不少轻症或出血倾向较轻的患者在椎管内阻滞下成功实施手术的报道。如：Fedoruk对一例26岁、临床诊断为关节过度活动型的EDS产妇（实际为COL3A1基因杂合子变异血管型患者）安全实施了连续硬膜阻滞分娩镇痛。因此，应根据患者的病情、病型、手术方式、脊柱病变、穿刺难易程度、患者的潜在利益和风险等综合讨论决定。此类患者，无论症状怎样轻微，均应强调硬膜外穿刺后头痛（PDPH）或硬膜外血肿的风险。

6.区域神经阻滞　血管型EDS患者禁止行各种区域神经阻滞，所有的EDS患者禁止实施较深层的神经阻滞（如：椎旁、腰丛、骶丛等）。近年来有一些浅层区域神经阻滞应用于轻症类型EDS者的报道。如：Patzkowski MS报道了二例关节过度活动型患者在超声引导下安全实施下肢神经阻滞。Neice回顾了过去3年内该医疗中心确诊或疑似诊断的16例EDS患者，共计进行了21次区域神经阻滞麻醉，全部患者均无出血及神经损伤并发症。我们认为，基于本病的穿刺损伤相关风险，临床应权衡病情及手术需要后慎重选择。为减少穿刺损伤，有作者建议区域神经阻滞必须在超声引导下实施。

7.减少出血　除血管脆性增加外，此类患者还常合并血小板及凝血因子异常。Anstey报道了一组病例，其中8%有血小板释放缺陷、4%有因子缺乏症、26%有血小板聚集异常。术中有可能出现大量出血，术前应备血。建议大手术应考虑自体血贮存与自体血回输。近年来，术前去氨加压素（desmopressin，DDAVP）用于EDS受到重视，Mast的观察发现，去氨加压素可使EDS儿童出血时间正常化。其具体机制尚不清楚，可能与因子Ⅷ和von-willebrand-Factor（vWF）血浆水平增加有关。此外，亦有用重组FⅦa2治疗大出血的个案报告。

8.产科麻醉　EDS妊娠产妇死亡率高达11.5%，主要与分娩期间和产后子宫或动脉破裂有关，由于自然分娩的风险大，高危患者择期剖宫产是最佳选择。剖宫产时椎管内麻醉的风险前已述及，应慎重选择，血管型应禁忌。另外，要特别注意可能发生大出血。关于分娩镇痛：建议避免椎管内镇痛，Wiesmann建议采用瑞芬太尼患者静脉自控镇痛，也可以吸入50%氧化亚氮，但要注意肺大疱患者吸入氧化亚氮有使肺大疱增大的风险。

9.本病无特殊禁忌的麻醉药，临床常用麻醉药的药代与药效学无异常。但要注意其并发疾病，尤其要注意其是否合并肌肉疾病。Ohshita认为遗传性结缔组织疾病与先天性肌病之间可能有重叠，在一些EDS类型中肌痛症也很常见。他报道了一例以夜间肌肉疼痛为主要症状的EDS患者，认为这些症状可能与肌鞘中的胶原蛋白异常有关。对此类患者应避免用去极化剂肌松剂（琥珀胆碱），同时进行对神经肌肉阻滞监测。

10.术后管理　无论手术大小，所有EDS患者术后均应严密监护至少24小时。要充分镇痛、镇静、镇吐，防止躁动及血压波动。肠道、子宫、食管或阴道等在轻微创伤后很容易自发性破裂，尤其在手术后风险更大。尤其要注意出血、动脉瘤破裂或主动脉夹层、胃肠道及实质性器官破裂等。临床上已有术后恶心和呕吐（PONV）引起食管破裂的个案报道，围手术期应强化镇吐预防与管理，Ohshita建议术中用小剂量丙泊酚预防PONV。

（郑利民）

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