药师咨询常见问题解答(第四版)
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第二章 神经系统疾病

0074 人体为什么会发热?

正常人的体温为37℃(98.6℉)左右,但各个部位的温度不尽相同,其中内脏的温度最高,头部次之,而皮肤和四肢末端最低。如直肠温度平均为37.5℃,口腔温度比直肠低0.3~0.5℃,而腋下又比口腔低0.3~0.5℃。体温在一日内也会发生一定的波动,如在清晨2~6时体温最低,7~9时逐渐上升,下午4~7时最高,继而下降,昼夜的温差不会超过1℃。体温在性别、年龄上也略有不同,如女性略高于男性;新生儿略高于儿童;青年人略高于老年人,以老年人的体温最低。此外,体温也受到活动、气候、精神、进食等因素的影响。在生命活动中,人体不断地进行着氧化代谢,不断地产热;同时体热也通过散热途径(皮肤、血管、汗腺)散发到外界环境中,产热和散热平衡使体温在1天内保持相对恒定。

发热是指人体体温升高超过正常范围。当直肠温度超过37.6℃、口腔温度超过37.3℃、腋下温度超过37.0℃,昼夜间波动超过1℃时即为发热,超过39℃时即为高热。

发热是人体对致病因子的一种全身性防御反应,其机制为感染、细菌内毒素与其他外源性致热原进入人体后,与粒细胞、单核细胞等相互作用产生内源性致热原,导致下丘脑体温中枢前列腺素的合成与释放,引起人体发热。其原因是感染(细菌、结核分枝杆菌、病毒和寄生虫感染;或感冒、肺炎、伤寒、麻疹、蜂窝织炎等传染性疾病)所伴发症状,也可以是非感染(组织损伤、炎症、过敏、血液病、结缔组织病、肿瘤、移植排斥反应、恶性病或其他疾病)的继发后果。有时女性在经期或排卵期也会发热;另外,服药也可能引起发热,一般则称为“药物热”。

0075 如何判断发热?

发热的主要表现是体温升高、脉搏加快、头痛,突发热常为0.5~1天,持续热为3~6天,无名热(发热待查)可持续1周~2个月。

伴有头痛、咽喉痛、畏寒、乏力、鼻塞或咳嗽,可能伴有感冒。

血常规检查白细胞计数高于正常值,白细胞计数高可能有细菌感染;白细胞计数正常或低于正常值,可能有病毒感染。

儿童伴有咳嗽、流涕、眼结膜充血、麻疹黏膜斑及全身斑丘疹,可能是麻疹。儿童或青少年伴有耳垂为中心的腮腺肿大,多为流行性腮腺炎。2~10岁儿童有轻度发热、全身不适、食欲减退等前驱症状,1~2天后出现皮疹,发热与发疹可同时发生,或发热略早于发疹可能是患水痘。5~15岁儿童发热、第2天皮肤出现无痛性粟粒样红色丘疹、皮肤弥漫性潮红、口周苍白、颌下淋巴结肿大,可疑为猩红热。

发热有间歇期,表现有间歇发作的寒战—高热—继之大汗,可能是化脓性感染或疟疾。

持续性和波动性高热,如24小时内波动持续在39~40℃,居高不下,伴随寒战、胸痛、咳嗽、咳铁锈痰,可能伴有肺炎。

起病缓慢,持续发稽留热,无寒战、脉缓、玫瑰疹、肝脾肿大,可能伴有伤寒;如为长期找不出原因的低热,一般为功能性发热,应认真治疗。

0076 发热时为什么常伴有痛感?

人在发热时常常伴有疼痛感,这是由于人体受到伤害性刺激而发出的一种保护性反应,也是多种疾病的前驱症状。人对疼痛刺激反应的表现不仅仅是疼痛,且常还引起一些生理功能的紊乱,如失眠、恐惧、紧张、焦虑、肢体收缩等。所以在发热的同时常常伴随疼痛(头、躯干、四肢、肌肉、关节),这多是由于组织细胞遭受损伤后的炎症所致。炎症除了在外观上通常伴有众所熟知的症状如红肿、发热和发炎外,在人体中合成的一种物质前列腺素在炎症中占有非常重要的地位,它具有持续性扩张血管作用,使毛细血管的渗透量增加,并促进白细胞外渗等,使组织细胞间隙增大,从而使局部组织出现肿胀和疼痛感。

0077 发热时可选服哪些药?

发热基本上为对症治疗,服药将体温降至正常并缓解疼痛。常用的解热镇痛药有对乙酰氨基酚布洛芬阿司匹林贝诺酯双氯芬酸等。

对乙酰氨基酚扑热息痛泰诺必理通百服宁)解热作用强,镇痛作用较弱,但作用缓和而持久,对胃肠道刺激小,正常剂量下对肝脏无损害,可作为退热药的首选,尤其适宜老年人和儿童服用。成人一次0.3~0.6g,每隔4小时给予1次,或一日4次,一日量不宜超过2g;儿童一次10~15mg/kg或按体表面积一日1.5g/m2,分4~6次服用。

阿司匹林。服后吸收迅速而完全,解热镇痛作用较强,作用于下丘脑体温中枢引起外周血管扩张、皮肤血流增加、出汗,使散热增强而起到解热作用。能降低发热者的体温,对正常体温几乎无影响。成人一次0.3~0.6g,一日3次;儿童一日30~60mg/kg,分4~6次服用或一次5~10mg/kg;婴幼儿发热可选用阿苯片(每片含阿司匹林100mg、苯巴比妥10mg);3岁以下儿童一次1~2片,3岁以上儿童酌增剂量。

布洛芬的镇痛作用较强,比阿司匹林强16~32倍;抗炎作用较弱,退热作用与阿司匹林相似但较之持久。对胃肠道的不良反应较轻,易于耐受,为此类药物中对胃肠刺激性最低的。成人一次0.2~0.4g,一日3~4次,但14岁以下儿童禁用。

贝诺酯为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物,通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛、抗炎和解热作用。对胃肠道的刺激性小于阿司匹林,作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。口服一次0.5~1.0g,一日3次,老年人用药一日不超过2.5g。

0078 发热时可选哪些中成药?

中医对发热的辨证治疗具有丰富的经验,如外感发热可分为外感风寒证、外感风热证、外感暑湿证、半表半里证、热在气分证、热入营分证、热入血分证和湿热蕴结证8种类型。内伤发热也可分为肝郁发热等七证。

(1)外感风寒证 患者表现畏寒、有轻度发热、头痛、流清鼻涕、咽痒、口不渴、可选风寒感冒冲剂荆防冲剂发汗解热丸感冒软胶

(2)外感风热证 发热明显、轻微怕风、汗出不畅、头痛、咽喉红肿疼痛、痰黏、口渴,可选风热感冒片桑菊感冒片银翘解毒片羚翘解毒丸

(3)外感暑湿证 发热、微弱怕风、流浊鼻涕、头晕、恶心、小便少、有中暑症状,可服用藿香正气软胶囊广东凉茶玉叶解毒颗粒甘和茶

(4)半表半里证 病邪在表里之间,出现寒热往来或既有表证,又有里热,恶寒发热,口苦咽干,脉弦。可服用防风通圣丸银柴颗粒柴胡口
服液

0079 头痛是怎么回事?

头痛是生活中最常见的症状,是人体在受到伤害性刺激后发出的一种保护性反应,同时也是很多疾病的前驱症状。引起头痛的病因很多,如感染性发热、脑膜炎、鼻窦炎、感冒;同时头痛亦是某些特殊情况的信号,如高血压、基底动脉供血不全、动脉粥样硬化、脑外伤、脑卒中;此外,近视、散光、屈光不正、青光眼或眼压升高也常会导致头痛。

头痛分为轻、中、重度,人体伴随疼痛的刺激,常引起一些生理功能的紊乱,如失眠、恐惧、紧张、焦虑、耳鸣、头晕、恶心、呕吐、肢体功能受限等反应。

0080 头痛时可能预示哪些疾病?

头痛是许多疾病的先兆症状,包括: 急性感染性发热,常伴有头痛、发热、头晕; 高血压、动脉粥样硬化者突然发生剧烈头痛,提示有脑血管意外的可能; 剧烈头痛和精神症状的改变可能有内脏出血; 早晨头痛、且由咳嗽和打喷嚏引起可能是脑肿瘤; 头痛头晕、呕吐或口角麻木、口角歪斜、失语、双臂上抬困难可能是脑卒中、脑肿瘤的前兆; 头痛伴恶心且一侧瞳孔改变可能有动脉瘤; 头痛、伴对光敏感、恶心、呕吐会出现偏头痛; 头痛、伴一侧瞳孔扩张、恶心、复视、眼后部剧痛、精神紧张可能有脑出血; 头痛、伴颈僵硬、恶心、发热和全身痛,可能有脑膜炎; 头痛、一只眼视力突然改变不能看全视野,伴头晕是卒中、脑血管损伤的表现;一只眼突然失明,伴头痛、头晕提示在颈动脉发生病变或有损伤。

0081 头痛时可选用哪些药?

头痛的治疗主要是对症,多选用解热镇痛药。头痛时可首选对乙酰氨基酚必理通泰诺百服宁),成人一次0.3~0.6g,6~12岁儿童一次300~500mg或10~15mg/kg,头痛发作时服,成人一日量不宜超过2.0g。布洛芬芬必得)镇痛作用较强,口服成人一次0.2~0.4g,每4~6小时一次,一日最大剂量2.4g;儿童一次5~10mg/kg。阿司匹林拜阿司匹林咀嚼片散利痛解热镇痛片)有明显的镇痛作用,成人一次0.3~0.6g,一日3次或疼痛时服。对紧张性头痛,长期精神比较紧张者,推荐合并服用谷维素维生素B1,一次各10mg,一日3次。

(1)紧张性头痛 长期精神比较紧张者,推荐应用地西泮安定)片。

(2)反复性偏头痛 推荐应用抗偏头痛药,如麦角胺咖啡因片罗通定片天麻素苯噻啶舒马曲坦佐米曲普坦

(3)三叉神经痛 可首选服用卡马西平,成人第一日1次100mg,一日2次;以后每12小时增加100mg,直至疼痛消失,少数成人一日最大剂量可达1.2g。无效时可继服或联合服用苯妥英钠,初始时一次100mg,一日2次,在1~3周内增加剂量至每日250~300mg,分3次服用。

0082 头痛时选用哪些中成药?

中医把头痛分为外感头痛和内伤头痛,其中前者又分风寒或风热头痛;后者分为肝阳、肾虚、瘀血3型。对风热型头痛疼痛剧烈、冷风吹过感到舒服、遇热疼痛加重者可服黄连上清丸牛黄上清丸川芎茶调丸桑菊感冒片;对风寒型头痛为头顶痛伴感冒、发热、畏寒者可服风寒感冒冲剂都梁丸穹菊上清丸。对肾虚型头痛伴有头晕、精神不振、厌食、心悸气短者可口服人参归脾丸补中益气丸宁神灵颗粒剂;对瘀血型头痛伴有头晕、颈项硬、血压高者可口服清眩丸木瓜酒史国公酒。头痛时均可外涂清凉油风油精

0083 偏头痛的病因有哪些?

偏头痛与头痛不同,其发作是由血管的舒缩功能不稳定及体内一些物质临时改变所致的暂时性头痛。特征是反复发作和有家族史,痛前常在视觉、感觉上有先兆。但实际上很少有单一类型存在,常有几个类型甚至和紧张型头痛同时存在。

偏头痛始于儿童,60%为青年女性,年龄在10~30岁。头痛通常是持续性的或搏动的,且在颞部和额部最重,头痛为单侧的,常在睡醒时发生,同时伴恶心、呕吐、怕光、怕声、对刺激过敏、腹泻、头晕、水肿、脸色苍白或出汗等。

偏头痛的病因复杂,目前尚不得知,可能与遗传、内分泌(雌激素、黄体酮及催乳素水平过高)、生化因素(5-羟色胺、去甲肾上腺素、缓激肽、前列腺素E分泌失调)、脑血管扩张和其他因素,包括心理、精神、神经(焦虑、紧张、疲劳)和饮酒、喝咖啡、食用富含酪胺的食品(奶酪、熏肉、咸鱼、香肠、酸泡菜、扁豆、香蕉、过熟水果、啤酒、红葡萄酒等)有关。此外,物理(光、冷、声)因素也可诱发偏头痛。

0084 治疗偏头痛可选用哪些药?

对轻度偏头痛发作,可服药而获缓解,如阿司匹林对乙酰氨基酚布洛芬天麻素。但一旦发作,由于胃内容物停滞,药效很有限,故考虑口服促胃肠动力药,如甲氧氯普胺胃复安)一次10~20mg,或多潘立酮吗丁啉片)一次10~20mg,一日3次,于餐前1小时服用。

促胃肠动力药除帮助镇痛外,还可缓解呕吐和恶心。对急性发作期患者,可使用对乙酰氨基酚/可待因的复方制剂氨酚待因),效果更好。

苯噻啶能减轻偏头痛的症状和发作次数,疗效显著,可用于典型和非典型偏头痛,口服一次0.5~1mg,一日1~3次;或在发作开始时,即服麦角胺咖啡因片2片,必要时30分钟后再服用1~2片,但一日内不宜超过6片,麦角胺可使颅外动脉收缩,使脑动脉血管的过度扩张与搏动恢复正常。对发作早期,也可给予舒马曲坦片(英格明),一次100~200mg,一日2~3次。

为预防偏头痛,可服用阿司匹林每日650mg或双嘧达莫每日100mg;也可使用β受体阻断药普萘洛尔(心得安)以防止血浆中去甲肾上腺素水平过高,一日用量由240mg开始,渐增至320mg,使心率保持在60~70次/分,服用3个月或更长时如不再发作,可渐减量直至停药。钙通道阻滞药尼莫地平也可防止偏头痛,对伴有抑郁症者,可使用抗抑郁药阿米替林

0085 偏头痛可选用哪些中成药?

中医认为偏头痛属于“头风”,其发病机制为邪阻络脉,经气凝涩,常见有5种类型。

(1)风寒入络型 头痛时突然发作,常于在受寒后加重,面色暗淡、舌淡、苔薄,治疗时宜祛风散寒止痛,可选灵仙茶,一次2g加水泡茶饮,一日2次,连续30天。

(2)风热上犯型 表现为偏侧头痛、烦躁、面红、口苦、牙龈肿胀、小便色黄、苔薄黄偏干,治疗上宜疏风清热止痛。可外敷川白石散(生石膏1g、白芷0.5g、川芎0.5g),研细置于肚脐内,再用伤湿止痛膏封盖。

(3)瘀血阻络型 可见偏侧头痛,经久不愈,痛点固定,痛如针刺,舌有紫气。治疗上可活血化瘀,通络止痛,可取血竭粉0.1g,以食醋调制成膏,涂敷于伤湿止痛膏中间,分别贴于两侧太阳穴上,一日1次,连续5天为1个疗程。或以带壳银杏60g,捣裂后入砂锅,加水500ml以文火煎至300ml,早晚分服,每剂可连续煎煮3次,连服3天。

(4)肝阳上亢型 症见一侧颞额部波动性头痛,面红耳赤、头晕肢麻、耳鸣寐差、舌红、苔薄红,治疗时宜平肝熄风。

(5)痰浊上扰型 偏瘫疼痛时发时止,常缠绵不已、脘腹胀满、舌苔白、脉滑,治疗时宜化痰降逆止痛。

0086 疼痛的主要治疗药物有哪些?

疼痛属于人体的第五大生命体征,为一种令人不愉快的感觉和情绪上的感受,伴随有现存的或潜在的组织损伤,在个体上有经受或叙述有严重不适的感受,同时伴有精神紧张、烦躁不安等情绪。镇痛药主要作用于中枢神经系统,选择性抑制痛觉,能够缓解和镇痛。临床使用的镇痛药可分为麻醉性、非麻醉性镇痛药。麻醉性镇痛药包括阿片生物碱类镇痛药、合成阿片类镇痛药,泛指天然、合成、半合成及具有吗啡样性能的内源性肽,包括阿片受体拮抗剂,属于强效镇痛药,在镇痛剂量时可选择性地减轻或缓解疼痛感觉,但并不影响意识、触觉、听觉等其他感觉,同时消除因疼痛引起的情绪反应。其作用强大,适于剧烈疼痛。

0087 麻醉性镇痛药有哪些?

麻醉性镇痛药依据来源可分为三亚类。

(1)阿片生物碱 代表药品有吗啡可待因罂粟碱

(2)半合成吗啡样镇痛药 双氢可待因、丁丙诺啡、氢吗啡酮、羟考酮羟吗啡酮等。

(3)合成阿片类镇痛药 依据化学结构不同可分为四类: 苯哌啶类,如芬太尼、舒芬太尼阿芬太尼等; 二苯甲烷类,如美沙酮、右丙氧芬 吗啡烷类,如左啡诺、布托啡诺 苯并吗啡烷类,如喷他佐辛非那佐辛。另外纳洛酮纳曲酮是临床常用阿片受体拮抗剂。

0088 阿片类镇痛药分为几类?其作用机制是什么?

依据阿片类镇痛药的镇痛强度,将之分为弱、强两类。弱阿片类药如可待因、双氢可待因,主要用于轻、中度疼痛和癌痛的治疗;强阿片类药如吗啡哌替啶芬太尼主要用于全身麻醉的诱导和维持、术后痛及中重度癌痛、慢性疼痛的治疗。

阿片类镇痛药须从血液透过生物膜进入中枢神经受体发挥止痛作用。通过作用于中枢神经组织内的立体结构特异的、可饱和的阿片受体,选择性地抑制某些兴奋性神经的冲动传递,发挥竞争性抑制作用,从而解除对疼痛的感受和伴随的心理行为反应。阿片类受体按其激动后产生的不同效应可分为μ、κ、δ三种类型的受体。μ受体又可分为μ1和μ2两种亚型。其中μ1受体与脊髓上水平的中枢镇痛、欣快感和依赖性有关;μ2受体激动可引起呼吸抑制、心动过缓、胃肠道运动抑制和恶心呕吐;κ受体激动可引起脊髓水平镇痛、镇静和轻度呼吸抑制;δ受体激动可镇痛,引起血压下降、缩瞳、欣快感和调控μ活性。阿片类镇痛药止泻作用是通过局部与中枢作用,改变肠道蠕动功能;镇咳作用是直接抑制延髓和脑桥的咳嗽反射中枢。阿片类镇痛药的药动学参数差别较大,随用量大小、给药途径不同、注射快慢和肝肾功能状况而改变。本类药中高效药均能较快与蛋白结合,而后再缓慢游离释放,分布有较长的时间,因此药效有滞后现象。本类药的代谢产物部分具药理学活性,对治疗益处不大,但可加剧药品不良反应,药物相互作用也较复杂。

0089 阿片类镇痛药具有哪些典型不良反应?

阿片类镇痛药注射剂连续应用3~5天即可产生身体和精神依赖性,1周以上可成瘾痞;但对于晚期中、重度癌痛者如治疗适当(采用控制释放、缓释、泵、透皮制剂),少见耐受性或依赖性,或仅为身体依赖(鉴于癌痛是难以忍受、持续性)。呼吸系统常见呼吸抑制、喉头水肿、支气管痉挛,中毒剂量时可致呼吸抑制而死亡;感官系统少见瞳孔缩小、视物模糊、黄视;罕见视觉异常或复视;泌尿系统可见排尿困难;中枢神经系统常见嗜睡、头痛、幻觉、惊厥、抑郁或直立性低血压。

抗利尿作用以吗啡最为明显,兼有输尿管痉挛时,可出现少尿、尿频、尿急和排尿困难。喷他佐辛等部分阿片受体激动药可引起情绪紧张不安或失眠等反应。

阿片类镇痛药所致的不良反应可分为短期耐受(1~2周)、中期耐受(数月以上)和长期不耐受三种情况。头晕、嗜睡、恶心、呕吐、呼吸抑制、尿潴留等为短期耐受,在不显著增加剂量时,不良反应自行消失;瞳孔缩小为中期耐受;便秘是一旦发生将不会发生耐受。

0090 如何减少镇痛药所致的身体或心理依赖性?

长期使用阿片类镇痛药可致身体或心理依赖性,突然停药可出现戒断症状。双相类药物如布托啡诺喷他佐辛等症状较轻,可待因右丙氧芬等较难成瘾,强阿片类药包括哌替啶芬太尼等成瘾性较常见。轻度的戒断症状有哈欠、打喷嚏、流涕、出汗、食欲减退;中度戒断症状有神经过敏、失眠、恶心、呕吐、腹泻、全身疼痛、低热;严重戒断症状表现为激动、震颤、发抖、胃痉挛、心动过速、极度疲乏、虚脱等。

处理原则: 尽量选用所致依赖性较低的镇痛镇静药,优先采用缓释、控释制剂、透皮吸收制剂、泵给药、贴剂; 逐渐停药,切忌大剂量减量或突然停药; 不宜长期使用一种药品,选择和应用成瘾性较低的药品替代; 进行心理疏导、调节生活节律、增强运动或娱乐; 在医护督导下用药,及时戒毒治疗; 佐以中成药益气养阴、顺气导滞、温阳开结、清热润肠。

0091 为何妊娠期妇女应用阿片类镇痛药尤应监护安全性?

阿片类镇痛药均能通过胎盘屏障,具有成瘾性的产妇服用后,可使新生儿立即出现戒断症状,甚至发生惊厥、震颤、反射加速、暴躁、哭闹、发热、腹泻等,应立即进行相应的戒断治疗。

美沙酮可引起胎儿发育不佳、体重过低、产程延长、子宫收缩乏力、新生儿有长时间昏睡或呼吸抑制,禁忌滥用。

儿童由于对阿片类药清除缓慢,血浆半衰期较长,易引起呼吸抑制,应减少镇痛药给药剂量。

吗啡在妊娠期属于B类,但如足月时、长期用或大量用药则为D类,则标为“B/D”,宜多加小心。

可待因为前药,本身无药理活性,需被肝药酶CYP2D6代谢后失去甲基变成吗啡后而发挥镇痛作用。可待因在体内须有肝药酶CYP2D6参与,而5%~10%的高加索种白人缺乏此酶,因此,口服可待因对其无镇痛作用。但对为药物快代谢型(UM)的哺乳期妇女,服用可待因必须小心,正常情况下推荐治疗剂量的可待因仅10%被CYP2D6代谢,而UM型者却可使剂量≥80%的可待因被CYP2D6代谢成活性吗啡,由于新生儿消化功能差,其乳汁中吗啡浓度又极高,极易使新生儿发生吗啡中毒,甚至死亡。妊娠及哺乳期妇女禁用可待因。

尽可能短期应用,首选口服给药,避免长期大量应用。

0092 镇痛药的哪些不利应用方法必须规避?

使用麻醉性镇痛药时,需按患者年龄、性别、精神状态、体重、身高、健康情况以及所存在的病理生理情况调整用药量。皮下或肌内注射时,患者应卧床休息一段时间,以免出现头痛、恶心、呕吐、晕眩甚至直立性低血压。休克患者血压偏低,外周毛细血管流通不畅,不宜作皮下注射。

硬膜外与蛛网膜下腔给药不得使用含防腐剂的制剂,给药后需加强随访,如出现呼吸抑制或低血压等,应立即予以纠正。

门诊患者的镇痛,按需以选用镇痛药与对乙酰氨基酚等解热镇痛药组成的复方制剂为宜,既可止痛,又减少本类药的用量。

哌替啶在体内可转变为毒性代谢产物去甲哌替啶,产生神经系统毒性,表现为震颤、抽搐、癫痫大发作。因此,不适于广泛用于晚期癌痛。

0093 麻醉性镇痛药用药过量如何处理?

麻醉性镇痛药过量处理: 距服药时间4~6小时内应即洗胃; 注射给药后出现危象,可静脉注射纳洛酮,必要时重复给药; 麻醉性镇痛药的戒毒症状,可因拮抗药的使用而提早并加剧; 拮抗药若完全拮抗阿片类的镇痛作用,可致疼痛复发和强烈的应激反应,故使用纳洛酮时应探索有效剂量。

0094 对癌症疼痛患者如何坚持按阶梯给药?

口服给药,尽可能避免创伤性给药。尤其是对于强阿片类药。适当口服用药极少产生精神或生理依赖性。

“按时”给药而不是“按需”给药,即所谓只在疼痛时给药。以达到最低血浆药物浓度、峰值与谷值比。

按阶梯给药,对于轻度疼痛者首选非甾体抗炎药;对于中度疼痛者应选用弱阿片类药;对重度疼痛应选用强阿片类药。

用药应个体化,剂量应根据患者需要由小到大,直至患者疼痛消失,不应对药量限制过严,导致用药不足,应注意患者的实际疗效。

0095 单胺氧化酶抑制药为何不宜与阿片类镇痛药联合应用?

单胺氧化酶抑制药(包括司来吉兰、帕吉林、苯乙肼、异唑肼、反苯环丙胺、吗氯贝胺)与阿片类镇痛药尤其是吗啡哌替啶联合应用,可发生严重的、甚至致死的循环紊乱,包括躁狂、多汗、僵直、血浆药物浓度很高或很低,严重时出现呼吸抑制、昏迷、惊厥和高热。因此,不宜联合应用。

0096 如何分辨两类不同选择性的非甾体抗炎药所致的典型不良反应?

鉴于NSAID对环氧酶亚型的选择性不同,其所致不良反应的严重性差别较大,其中以胃肠道不良反应最为常见。当NSAID在抗炎镇痛即抑制COX-2所需剂量大于抑制COX-1时,则出现严重胃肠道不良反应,症状包括胃十二指肠溃疡、出血、胃出血、胃穿孔等。COX-2选择性抑制药虽可避免胃肠道的损害,但选择性COX-2抑制药抑制血管内皮的前列腺素生成,使血管内的前列腺素和血小板中的血栓素动态平衡失调,导致血栓素升高,促进血栓形成,因而存在心血管不良反应风险。由于肾脏同时具有两种COX,因此,某些NSAID有下肢浮肿、血压升高、电解质紊乱等不良反应,在有潜在性肾病变者时甚至可引起一过性肾功能不全。其他可见肝坏死、肝衰竭、哮喘、支气管痉挛加重、血小板计数减少、再生障碍性贫血、中毒性表皮坏死松解症等。塞来昔布有类磺胺过敏反应,常见皮疹、瘙痒、荨麻疹,严重者出现史蒂文斯-约翰综合征、中毒性表皮坏死松解症、剥脱性皮炎。尼美舒利还可引起肝损伤,表现为肝脏转移酶AST及ALT升高、黄疸,个别患者有轻度肾毒性表现,尤其对13岁以下的儿童。因此,尼美舒利禁用于13岁以下儿童。

0097 如何权衡非甾体抗炎药的获益与所致溃疡、出血的风险比?

非甾体抗炎药是把双刃剑,一方面具有抗血小板、抗炎、退热、镇痛和抗过氧化作用;另一方面可致上消化道溃疡形成、出血。所致溃疡或出血的机制有: 抑制环氧酶,抑制前列腺素合成,破坏酸屏障以致使胃肠黏膜失去保护作用,导致黏膜-碳酸氢盐屏障功能减退,使其更易受到传统危险因素(酸、酶、胆盐)的侵害; 破坏黏膜屏障,直接损伤胃黏膜,同时减少内皮细胞增生,减少溃疡床血管形成; 抑制血栓烷A2,抑制凝血Ⅹ因子和抑制血小板聚集; 抑制肝脏凝血酶原的合成。由NSAID所致的消化道损伤(溃疡、出血)的风险伴随年龄和剂量增加而明显增加;服药后1~12月为消化道损伤的高发阶段;合并Hp感染和联合用药(糖皮质激素、非甾体抗炎药、抗凝血药)者更为危险。

(1)为减少NSAID所致的消化道损伤和出血,应注意识别高危人群。所有患者使用前均应仔细权衡获益-出血风险比,严格控制适应证和应用人群。

(2)选择NSAID时个体特点应首先考虑:年龄≥65岁,并有其他疾病同时服用其他类药者发生NSAID不良反应多,风险高。有胃肠道病史者发生胃肠道事件风险性高则倾向用选择性COX-2抑制药,有心肌梗死、脑梗死病史患者则避免使用选择性COX-2抑制药。欧洲药物管理委员会建议用最低的有效剂量和尽量短的疗程以减少本类药的风险。

(3)选择性COX-2抑制药与非选择性NSAID相比,能明显减少胃肠道出血、穿孔等严重胃肠道不良反应,应用这类药时应当结合患者的具体情况使用最低的有效量,疗程不宜过长。有心肌梗死史或脑卒中史者禁用。

(4)剂量均应个体化;只有在一种NSAID足量使用1~2周后无效才更改为另一种。

(5)避免两种或两种以上NSAID同时服用,因其疗效不叠加,而不良反应增多。不过应当注意的是,在服用塞来昔布时不能停服因防治心血管病所需服用的小剂量阿司匹林,但两者同服会增加胃肠道不良反应。

(6)乙醇可致出血和出血时间延长,服药期间应戒酒;且NSAID不宜空腹服用(宜餐后或餐中)。

(7)如口服胃肠不能耐受时,可选用另外途径给药,如外涂、贴片或塞肛,一般选择栓剂塞肛;胃部不能耐受时,亦可选用肠溶剂型。

(8)使用NSAID应坚持阶梯式增加用药量直至达到最佳疗效和阶梯式渐次减量。

美国老年协会(AGS)在2009年年会发布新的老年慢性疼痛药物治疗指南,几乎禁止使用NSAID治疗75岁以上高龄老年人的慢性疼痛。指南建议,对于中、重度疼痛或疼痛导致生活质量明显下降的老年患者,应考虑用阿片类药治疗。

0098 非甾体抗炎药有潜在的心血管风险吗?

NSAID均具有潜在的心血管不良事件风险。一项系统荟萃分析纳入自1990~2011年3829个文献与NSAID所致急性心肌梗死相关的31个报告。其中风险(RR)最低为萘普生1.06(95%CI=0.94~1.20),风险依次增加的是塞来昔布、布洛芬、美洛昔康、罗非昔布、双氯芬酸、吲哚美辛、依托度酸、依托考昔。除萘普生外,长期、大剂量服用NSAID与所致心血管事件风险密切相关,风险与剂量、疗程≥3月者呈线性,昔布类药所致心脏的不良反应大于其他类NSAID。

伴有心脏病史者,可使NSAID致并发症的危险性的概率增加,应予慎用。

认真权衡利弊,尽量选择用最小的剂量和疗程。

动脉粥样硬化病变正在进展者(包括近期行CABG术、不稳定型心绞痛、心肌梗死和缺血性脑卒中)服用COX抑制药发生心血管事件的绝对风险显著升高。对此类患者应用选择性COX-2抑制药应格外小心,只应用推荐的剂量、最短的疗程达到控制症状的目的。

首先选用对乙酰氨基酚(对血小板及凝血机制几无影响)或阿司匹林,不能奏效者再用萘普生。发热需要采用NSAID时,应首选对乙酰氨基酚,并且在患者大量出汗时注意补充水分,预防脱水。

对创伤性剧痛和内脏平滑肌痉挛引起的疼痛(痛经除外)建议使用中枢神经系统镇痛药。对急性疼痛,建议联合使用对乙酰氨基酚与麻醉性镇痛药。

0099 非甾体抗炎药是否会导致肾损伤?

非甾体抗炎药可能导致肾损伤。由于此类药抑制肾脏的环氧酶,从而使前列腺素合成障碍,引起多种肾损害,如肾小球滤过率下降、急性肾衰竭、钠潴留或尿潴留等。非甾体抗炎药由于在肾脏外髓区肾小管上皮对其吸收较少,加上肾髓质的浓缩梯度效应,因此此类药在内髓区的药物浓度最高,使得肾病患者容易发生肾乳头的坏死。由于对流作用产生髓质内药物浓度梯度,肾病中常见的髓质表浅区域肾小管上皮细胞发生由细胞凋亡引起的死亡。

此类药物包括丙酸衍生物类(如布洛芬)、吲哚乙酸衍生物类(如吲哚美辛)、吡唑酮衍生物(如羟基保泰松)及水杨酸类(如阿司匹林)几乎都会导致肾损伤。

0100 昔布类非甾体抗炎药有类磺胺反应吗?

昔布类药有类磺胺类药结构,易致药热、药疹、瘀斑、猩红热样疹、荨麻疹或巨疱型皮炎,或产生剥脱性皮炎而致死者,对磺胺类药有过敏史者宜慎用。国外已有19例类磺胺反应的报道,其中塞来昔布较罗非昔布约多2倍,因此应用前必须询问药物过敏史。同时长期应用NSAID者应定期检查肝、肾功能,肝、肾功能不全者应慎用或禁用;本类药中阿司匹林吲哚美辛等易透过胎盘屏障、并在乳汁中分泌,诱发胎儿和婴幼儿毒性反应,妊娠期及哺乳期妇女禁用;特异体质者可引起皮疹、哮喘等过敏反应,以哮喘最多见,因此,哮喘患者慎用。

0101 对乙酰氨基酚为何没有抗炎和抗血小板作用?

对乙酰氨基酚为苯丙胺类解热镇痛药(严格上说不属于NSAID),可提高人体痛阈,促进外周血管扩张和血流增速,对中枢神经系统(丘脑)中前列腺素合成或释放的抑制作用强大,对外周神经前列腺素合成和释放的抑制作用极弱,因而解热作用较强而抗炎作用极弱,镇痛作用较弱。因此,不能替代阿司匹林和其他NSAID用于各种类型的关节炎。但作用缓和持久,几乎没有抗炎、抗风湿作用,对胃肠黏膜刺激小,对血小板和凝血机制几无影响,可替代阿司匹林用于对阿司匹林过敏、水痘、血友病和其他出血性疾病的治疗。但本品的一氧化代谢物对肝脏有毒性,患有肝病或病毒性肝炎者不良反应风险增加;而谷胱甘肽可与其一氧化代谢物结合,变为无毒产物。

0102 大剂量服用对乙酰氨基酚时为什么需要服用谷胱甘肽?

谷胱甘肽广泛分布于生物体内(眼、角膜最多),为甘油醛磷酸脱氢酶、乙二醛酶、磷酸丙糖脱氢酶的辅酶,其维持眼晶状体的透明性;并参与体内三羧循环、糖代谢,使人体获得高能量;也激活各种酶(巯基酶),促进糖类、脂肪、蛋白质的代谢。谷胱甘肽分为还原型(G-SH)和氧化型(G-S-S-G)两种形式,在生理条件下以还原型谷胱甘肽占绝大多数。谷胱甘肽作为体内一种重要的抗氧化剂,能清除体内的自由基,清洁和净化人体内环境。由于还原型谷胱甘肽本身易受某些物质氧化,所以在体内能够保护许多蛋白质和酶分子中的巯基不被如自由基等有害物质氧化,从而让蛋白质和酶等分子发挥其生理功能。谷胱甘肽也可保护红细胞膜上蛋白质的巯基处于还原状态,防止溶血,且可保护血红蛋白不受过氧化氢氧化、自由基等氧化从而使它持续正常地发挥运输氧的能力。临床用于解毒、保护放射线损伤、保护肝脏、改善缺氧、对抗过敏、防止皮肤色素沉着等治疗,其活性对对乙酰氨基酚诱发的肝毒性有着巨大的影响。

对乙酰氨基酚(扑热息痛)绝大部分在肝脏代谢,在治疗剂量(1.2g/d)时,相当安全。其中间代谢物有肝毒性,中间代谢物的结合有两个途径: 与葡萄糖醛酸、硫酸或半胱氨酸结合,通过葡萄糖醛酸化、硫酸化生成相应的共轭物,占排除总代谢物的95%。消除半衰期为3~4小时,结合物主要从肾脏排泄; 依赖于细胞色素P450的谷胱甘肽轭合反应的占总代谢产物的5%,当服用量过大时,葡萄糖醛酸化、硫酸化代谢途径饱和,谷胱甘肽轭合反应则显为重要。当肝谷胱甘肽轭合反应迟缓,谷胱甘肽消耗速度超过再生速度时,对乙酰氨基酚的代谢物在体内蓄积而致肝毒性,且会使血红蛋白变性,引起溶血。

0103 为何服用烯醇类非甾体抗炎药须监护肝肾功能、出血和水肿?

烯醇类非甾体抗炎药包括吡罗昔康伊索替康替诺昔康美洛昔康等,具有广谱抗炎作用,可消除红斑和水肿,并对组织肉芽肿的形成和佐剂性关节炎有抑制作用,能抑制吞噬作用及溶酶体水解酶的释放,同时具有镇痛作用。药效持久而缓慢,血浆半衰期较长,可作为风湿性关节炎的首选药。在应用中应监护下列问题。

吡罗昔康对心肾功能不全者,出血性溃疡患者,溃疡病史者,哮喘、高血压、凝血机制或血小板功能障碍者慎用;对过敏者禁用;对妊娠及哺乳期妇女、儿童不宜应用。

美洛昔康对充血性心力衰竭、肝硬化、肾病综合征、肾衰竭、低血容量症、胃肠炎症史者慎用。对有消化性溃疡史、严重肝衰竭、未透析的严重肾衰竭、出血性疾病、妊娠期妇女和直肠炎患者不宜使用。

长期服用大剂量或一日超过20mg可致胃溃疡和大出血,服用期间应注意检查肝、肾功能和血常规的变化。如出现过敏、血常规异常、视物模糊、精神症状、水钠潴留及胃肠道反应等,应及时停药。

长期应用美洛昔康的患者应补充充足的水分,在治疗初始应监护肾功能,服用后4小时内避免驾驶和操作机械。

服用烯醇类非甾体抗炎药所出现的胃肠道溃疡和出血风险虽略低于其他传统NSAID,但服用时宜从最小有效剂量开始,在服药者初期、期间应定期检查肝肾功能,尤其是65岁以上老年患者。

吡罗昔康等可与阿司匹林等发生交叉过敏反应,对阿司匹林有过敏史者禁用。同时饮酒或与其他非甾体抗炎药合用,可使不良反应(出血、溃疡)增加。此外,烯醇类非甾体抗炎药宜于餐后服用或与抗酸药同时服用,以减少对胃肠道的刺激。

0104 非甾体抗炎药可能减弱血管紧张素Ⅱ受体阻滞药等的抗高血压作用吗?

非甾体抗炎药与血管紧张素Ⅱ受体阻滞药对肾小球滤过有协同抑制作用,当肾功能受影响时症状会加重。对于老年患者和或脱水患者,两者合用由于直接影响肾小球滤过可能引起急性肾衰竭。在治疗开始时应监测肾功能且定期给患者补水。另外,联合应用非甾体抗炎药会降低血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞药(ARB)的抗高血压效果,导致部分疗效丧失(鉴于NSAID抑制环氧酶,抑制前列腺素的合成,使前列腺素的血管舒张作用受到抑制)。本类药由于使前列腺素的舒张血管、降低外周阻力、降低血压的作用被抑制,使血管紧张素Ⅱ受体阻滞药的抗高血压作用将减弱。

0105 人为什么有时会眩晕?

眩晕是空间定位错觉引起的人自身或周围物体的运动的一种幻觉。患者会感觉周围景物或自身旋转,称为真性眩晕;若患者只头昏、头重脚轻,摇晃浮沉感,而无旋转感,则称为假性眩晕。眩晕常同时伴有恶心、呕吐、面色苍白、心动过缓、血压降低等一系列症状。常见的眩晕可分为4种。

(1)耳源性眩晕 是由车、船、飞机不规则的颠簸,使内耳前庭受到过度刺激而产生的前庭功能紊乱所致。情绪紧张、焦虑或不良气味,也亦为诱发因素。在眩晕的同时常发生眼球震颤。每次发作的时间较短,患者常感到物体旋转或自身旋转,行走中可出现偏斜或倾倒,但神志较为清醒。

(2)中毒性眩晕 由于应用了对人耳有毒性的药如链霉素、卡那霉素、异烟肼,或有机磷、汞、铝、酒精或烟草等,损害了内耳的听神经末梢、前庭器官而引起。

(3)颈源性眩晕(椎动脉压迫综合征) 多由颈椎肥大性骨质增生,压迫了椎动脉,造成脑基底动脉供血不足而引起。发作常与头颈转动有关,此时应口服脑血流促进药。

(4)小脑肿瘤和小脑后下动脉血栓 大脑疾病,如癫痫发作、偏头痛发作、脑血管硬化和脑瘤的颅内高压等也可导致眩晕。

0106 眩晕时宜选用哪些药?

晕动病时可首选茶苯海明乘晕宁)口服,其兼有抗眩晕、止吐及镇静作用,一次50mg,于乘车、船、飞机前0.5~1小时服,必要时可重复1次。但脑缺血者慎用。另外,也可服氢溴酸东莨菪碱解痉灵),即能抗眩晕,又有止吐作用,服药后半小时见效;但其副作用较大,前列腺增生及青光眼者禁用。目前多选用东莨菪碱的贴片或贴膜(使保定),使用更方便,成人一次1贴,儿童一次3/4贴,10岁以下儿童一次1/2贴。一般在旅行前5~6小时贴于耳后皮肤上。

苯环壬酯飞赛乐)有预防晕动病的作用,能抑制腺体分泌,扩大瞳孔和镇吐。成人一次2mg,于旅行前0.5小时服用,必要时在4~5小时后再服用。

弱安定药如地西泮安定),可辅助达到镇静和稳定情绪的作用,对情绪烦躁者可以一次性服用5~10mg。

对孕期呕吐或眩晕,常选用维生素B6茶苯海明异丙嗪非那根)口服。对脑供血不全引起的眩晕、呕吐,反而要用抗过敏药培他司汀口服。

0107 为什么服用抗眩晕药后要稍事休息?

抗眩晕药引起的不良反应最常见的是镇静,如在白天思睡、头晕,多数患者都能在数日内耐受,但如同服其他中枢神经抑制药(如镇静药、催眠药、抗抑郁药),可使嗜睡加重。因此,在服用后或到达目的地后宜稍事休息。另与抗过敏药一样,服后6小时内不宜驾车、操作机械或高空作业。

0108 失眠的原因有哪些?

失眠是常见的症状或习惯,约有20%~40%的成年人有不同程度的睡眠障碍,其中女性多于男性。可能由精神障碍、情绪激动、性格脾气、吸毒饮酒、呼吸障碍造成,也可能与睡眠有关的肌痉挛、下肢不宁综合征或药物和环境造成。导致失眠的原因多种多样,但归纳起来大致可分成3类: 应急状态或环境改变(环境、工作、饮食、家庭),破坏了人的正常生活或生物学规律; 人体患有精神性或躯体性疾病; 不适当的药物影响(成瘾)。

失眠一般分为短暂性、短期或长期失眠。短暂性失眠多与突发状态有关,如遇到突然的打击或刺激,或外出和旅游改变生活环境;短期失眠与外界环境引起的紧张状态(工作、学习、考试)有关,一般持续2~3周;长期失眠多由精神障碍所致,如严重的抑郁症、精神分裂症或药物成瘾,持续时间更长。

0109 失眠者如何选用催眠药?

对入睡困难者常选用艾司唑仑舒乐安定),其起效快,作用时间长,保持近似生理睡眠,醒后无不适感;硝西泮硝基安定)作用也较迅速,2小时后在血浆中达峰值。地西泮安定)虽较安全,但肌肉松弛的作用明显,醒后有时感觉下肢无力,容易跌倒。

对焦虑型、夜间醒来次数较多或早醒者可选用氟西泮氟安定),起效快,作用时间长,近似生理睡眠,醒后没有不适感;或选用夸西泮三唑仑

对由精神紧张、情绪恐惧或肌肉疼痛所致的失眠,可选氯美扎酮芬那露),在睡前服0.2g;对由于自主神经功能紊乱,内分泌平衡障碍及精神神经失调所致的失眠,可选用谷维素,一次20mg,一日3次,但需连续服用数日至数月。

对忧郁型的早醒失眠者,在常用安眠药无效时,可配合抗抑郁药阿米替林多塞平

对老年失眠者,10%水合氯醛液仍不失为一种安全、有效的药,其起效快,无蓄积作用,醒后无明显的宿醉现象,唯对胃肠黏膜的刺激性偏大。

对服用常用安眠药无效者,选用抗过敏药苯海拉明异丙嗪非那根)亦可奏效。

为改善起始睡眠(难以入睡)和维持睡眠质量(夜间觉醒或早间觉醒过早),可选服唑吡坦思诺思)、左旋佐匹克隆。其作为一种新型催眠药,不良反应少,尤其无镇静和宿醉现象,优势已超越前几类药。

常用催眠药的特征和剂量见表1-13。

表1-13 常用催眠药的特征和剂量

0110 失眠者如何选用中成药?

中医称失眠为“不寐”,分为肝郁化火、痰热内扰的实证和阴虚火旺、心脾两虚、心胆气虚的虚证。中成药可选用的药较多,但宜对证用药。对由心血亏虚证引起的失眠(表现为失眠、头晕、心慌、多梦、健忘、面色苍白或苔黄、唇舌色淡等),可选养血安神丸(片、糖浆剂),可滋阴养血,宁心安神,用于心悸头晕,失眠多梦,手足心热,水丸一次6g,片剂一次5片,均一日3次;或选脑乐静口服液(糖浆剂)可养心健脑、安神,用于精神忧郁,易惊失眠,烦躁健忘,小儿夜不安寐,口服一次30ml,一日3次,小儿酌减;或选复方枣仁胶囊夜宁糖浆。对阴虚火旺证引起的失眠(表现为失眠、多梦、口渴、盗汗、健忘、面颊舌红等),可选用枣仁安神颗粒(冲剂),可补心养肝,安神益智,用于神经衰弱引起的失眠健忘,头晕头痛,口服一次5g,临睡前服,以开水冲服;或选用神衰康胶囊,一次5粒,一日2次。对肝郁化火证失眠可用酸枣仁合剂泻肝安神丸。对痰热内扰证失眠可选礞石滚痰丸。阴虚火旺证可用酸枣仁合剂安神健脑液神衰康胶囊等;心胆气虚证可用睡安胶囊豆蔻五味散

0111 服用哪些催眠药后入睡较快?

服用催眠药后入睡速度的快与慢,主要取决于催眠药的血浆药物浓度达峰时间和起效时间,其中起效和达峰时间最快的是唑吡坦(思诺思),分别为6~25分钟和30~120分钟,阿吡坦唑吡坦均为咪唑吡啶类衍生物,对γ-氨基丁酸(GABA)受体的特殊位点有明显的选择性结合,对苯二氮1受体(BDZ1)选择性和对受体ω亚型亲和力高,催眠作用强大,可明显缩短入睡时间,减少觉醒次数,改善睡眠质量。其次为艾司佐匹克隆(鲁尼斯塔)甲喹酮(海米那),起效和达峰时间分别为10~25分钟和30~120分钟或10~30分钟和40~105分钟;再次为佐匹克隆(忆梦返)雷美替胺(瑞美替昂)司可巴比妥(速可眠)地西泮(安定)艾司唑仑(舒乐安定)起效时间分别为15~30分钟、15~30分钟、15~20分钟、15~30分钟和20~60分钟;硝西泮(硝基安定)夸西泮劳拉西泮(罗拉)一样,均为30~60分钟;10%水合氯醛糖浆剂及合剂的起效也快,分别为15分钟或20分钟,只是刺激性和嗅味较大,目前已极少用。

0112 为何关注老年人对苯二氮类药的敏感性和“宿醉”现象?

老年患者对苯二氮䓬类等药较为敏感,静脉注射更易出现呼吸抑制、低血压、心动过缓甚至心跳停止。

用药后可致人体的平衡功能失调,步履蹒跚,尤其是老年人对作用于中枢系统疾病的药物反应较为敏感,服用本类药后,可产生过度镇静、肌肉松弛作用,觉醒后可发生震颤、颤抖、思维迟缓、运动障碍、认知功能障碍、步履蹒跚、肌无力等“宿醉”现象,极易跌倒和受伤(骨折),因此,必须认真关注,告之患者晨起时宜小心,站立和行走宜慢,避免跌倒。

雷美替胺佐匹克隆伴随良好的助眠效果可显著改善患者次晨躯体行动、精神运动性的行动、记忆力、识别力和不平衡状态。但也亦先以半量服用,睡醒后仍要小心。

0113 服用哪些药品可致失眠?

(1)抗菌药物 氟喹诺酮类药可透过血脑屏障,与大脑中γ-氨基丁酸A受体键合,阻滞γ-氨基丁酸A而致中枢神系统过度兴奋,表现为头痛、头晕、疲倦、眩晕或失眠。如若服用,建议选择下午服用。

(2)抗肿瘤药 达沙替尼、帕拉替尼、厄洛替尼、依马替尼、伊立替康、来曲唑、阿那曲唑、依美西坦等均可引起失眠。

(3)平喘药 麻黄碱、伪麻黄碱茶碱、复方茶碱、胆茶碱、氨茶碱等磷酸二酯酶激动剂,可兴奋大脑皮质和中枢神经系统,引起兴奋、失眠。

(4)糖皮质激素 地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松龙、氯培米松、曲安西龙、曲安奈德等糖皮质激素水平升高可诱发精神失常、情绪不稳定、欣快感、失眠、抑郁,均为可的松分泌增加所致。建议晨起时服用。

(5)抗高血压药 甲基多巴、可乐定等不但可引起失眠,还可以产生抑郁综合征,造成严重失眠;抗高血压药给药时间不适或用量不当,可能造成夜间低血压,可以引起失眠。

6)中枢兴奋药 咖啡因、安钠咖、甲氯芬酯、尼可刹米、多沙普仑、胞磷胆碱、多沙普仑、贝美格可兴奋大脑皮层或延髓呼吸中枢神经,引起失眠。

(7)抗抑郁药 阿米替林、丙米嗪、氟西汀、帕罗西汀、瑞波西汀、多塞平、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰、吗氯贝胺、阿莫沙平、文拉法辛、托莫西汀、安非他酮、度洛西汀、去甲替林、地昔帕明等。

(8)利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米、阿米洛利、布美他尼、依他尼酸,可增加夜尿次数,影响睡眠质量,引起失眠。

(9)促脑血流药 桂利嗪、氟桂利嗪、桂哌齐特、洛美利嗪、莫雷西嗪、尼麦角林、罂粟碱、吡拉西坦、茴拉西坦、奥拉西坦、利斯的明、美金刚、尼莫地平、多奈哌齐。

(10)抗癫痫药 托吡酯、拉莫三嗪、苯妥英钠、丙戊酸钠、丙戊酰胺、噻加宾。

(11)抗精神病药 氟哌啶醇、哌泊噻嗪、三氟拉嗪、氟哌噻吨、珠氯噻醇、舒托必利、氨磺必利、舒托必利、奈莫必利、利培酮、氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平、硫平、佐替平、佐替平、齐拉西酮、阿拉哌唑、舍吲哚等。

应对药源性失眠的措施: 及时停用导致失眠的药品。 对入睡困难者首选艾司唑仑(舒乐安定)扎来普隆(曲宁),其起效快,作用时间长,保持近似生理睡眠,醒后无不适感,艾司唑仑一次1~2mg,扎来普隆一次5~10mg,睡前服用;硝西泮(硝基安定)作用也较迅速,2小时后在血浆药物浓度达峰值,一次5~10mg。地西泮(安定)虽较安全,但肌肉松弛的作用明显,临睡前服用。 调节心理障碍,平衡膳食结构,临睡前保持宁静,养成睡眠节律和习惯。

0114 长期服用催眠药会成瘾吗?

各种催眠药对人体中枢神经系统均有抑制作用,连续使用均可不同程度地产生身体或精神依赖性(成瘾)、戒断症状和宿醉现象,其中大部分属于精神药品。依据精神药品对人体产生的依赖性和危害人体健康程度,分为第一类(53个品种)和第二类精神药品(79个品种)。属于第一类精神药品的有司可巴比妥(速可眠)、三唑仑(海乐神);属于第二类精神药品的有异戊巴比妥(阿米妥)、格鲁米特(导眠能)、戊巴比妥、巴比妥(巴比通)、溴西泮(溴安定)、氯氮(利眠宁)、氯硝西泮(氯硝安定)、地西泮(安定)、艾司唑仑(舒乐安定)、氯氟乙酯、氟西泮(氟安定)、劳拉西泮(罗拉)、甲丙氨酯(眠尔通、安宁)、咪达唑仑(速眠安)、硝西泮(硝基安定)、奥沙西泮(去甲羟安定)、苯巴比妥(鲁米那)、替马西泮(替马安定)、唑吡坦(思诺思)、扎来普隆(安维得)。

为预防成瘾性必须注意以下几个问题。

催眠药长期使用易产生耐药性及诱导肝药酶的代谢,因此应间隔2周交替使用,并避免长期使用一种药品。氯美扎酮仅限定用于助眠,连续使用不得超过1周。

催眠药均会产生程度不同的戒断症状和宿醒作用,均能透过胎盘屏障,分娩前给药可能抑制新生儿的生命功能,妊娠及哺乳期妇女应用催眠药宜权衡利弊。青光眼、前列腺增生症所引起的排尿困难者不得使用催眠药,12岁以下儿童不得使用。

催眠药大多属于第二类精神药品,应凭执业医师处方,并经药师复核和调配,剂量、使用天数和处方管理均按相关办法严格控制。

服用催眠药期间可降低驾驶员和机械操作者的注意力,服后应避免驾车、操纵机器和高空作业。并警惕催眠药诱发的复杂睡眠行为,包括“梦驾症”(在服用催眠药后不清醒的状态下驾车,且对该事件记忆缺失)、梦中打电话、就餐和进食。

酒精可增强睡眠程度,加重头痛、头晕等不良反应,在服药期间不宜饮酒。

0115 何谓老年性痴呆?相关因素有哪些?

痴呆是一组包括有记忆、认知、语言障碍、行为和人格改变的综合征(必须在记忆和认知障碍、语言障碍、行为和人格改变中有一项突出)。而老年时期发生的痴呆就叫老年性痴呆或称为阿尔茨海默病。

老年性痴呆是一组慢性进行性精神衰退性疾病,起病年龄在60岁以上。近年来,其发病率随老年人数的增加而迅速上升,在精神科患者中占1%~2%。据世界卫生组织报道,65岁以上老人中10%有智能障碍,其中半数人会发生痴呆,其病因尚未完全阐明,但与下列因素相关。

遗传基因,家族中有类似的患者。

衰老过程过快,老态龙钟,大脑皮质萎缩,人体内分泌功能减退。

大脑重量减轻,脑血液循环出现障碍。

另据国外报道,体内缺乏维生素B12和叶酸,是易致老年性痴呆的原因之一。

0116 人体有哪些基因与老年性痴呆的发病密切相关?

大量研究结果证实:老年性痴呆(阿尔茨海默病,AD)的发病与家族关系密切,患者家族中的家属成员患同样疾病的概率远远高于一般人群,尤其是先天愚钝型的危险显著增加。因此断定,AD可能是常染色体显性基因所致,且与直系家人的关系肯定,存在着家族聚集现象。在欧洲进行的11项病例对照研究再分析显示:如至少有1位一级亲属患有AD的话,则老年性痴呆的患病风险增加3倍以上。另对载脂蛋白E(ApoE)基因型在人群中分布频率的研究结果,进一步证实遗传因素对AD的发病有直接作用。

与AD发病密切相关的基因有载脂蛋白E(ApoE)基因、载脂蛋白E-4(ApoE-4)基因、淀粉样蛋白前体蛋白(APP)基因、衰老蛋白-1(PS-1)、衰老蛋白-2基因(PS-2)基因、血管紧张素转换酶(ACE)基因,因此,上述基因被称为老年性痴呆的危险因素。其中,ApoE等位基因ε4是AD的重要危险因素,与AD发病率呈剂量依赖性关系。使神经细胞膜稳定型降低,促使神经元纤维缠结和细胞死亡。ApoEε4基因的频率在家族性和散发性AD中都明显增高。带1个ε4等位基因患AD的概率是普通人的2~3倍,而携2个ε4等位基因的患病概率约为普通人的8倍。因此,及时筛查基因,对有上述基因高表达者宜及早进行治疗。此外,遗传多态性、不同民族、地域在散发型AD的遗传和表型上具有很强的异质性,同时在不同人群中单核苷酸多态性(SNP)位点的各等位基因频率分布也存在着差异,多效位点可增加神经退行性疾病的风险。鉴于AD可能是由不同染色体上的多基因位点联合作用导致疾病的发生,一个或几个基因的变异可能仅有微弱的遗传效应

0117 老年性痴呆有哪些早期先兆?

记忆力减退,是老年性痴呆最早期的表现,即爱忘事,丢三落四,反复问一个问题,随着病情的加重,中期患者在近记忆力减退的基础上出现远记忆力减退,最终远、近记忆力均出现明显减退,严重影响患者的生活质量。

计算力下降,对上街买菜、交水电费等简单账目,计算起来十分费力,甚至根本不能算。

语言迟缓、词不达意、唠里唠叨,见了熟人说不上姓名或“张冠李戴”。

情绪低落,无明显缘故地感觉到抑郁,哀伤、心绪不定、极不舒服、坐卧不安、感情失控。

有明显的人格的改变,本来大方的人可变得很小气,有东西便想东掖西藏,多疑猜疑,部分患者可出现幻觉、妄想等症状。

有空间位置和感觉障碍,早期在熟悉的地方和环境可能迷路,甚至在家中也发生定向障碍;在日常生活中有明显的穿衣困难,如穿衣服不能判断上下、左右、内外,经常把衣服穿反。

0118 老年性痴呆有哪些主要症状?

老年性痴呆起病缓慢、隐匿,多数患者的发病日期难以确定,少数患者在环境的刺激下,症状逐渐明朗化。

(1)早期 可有人格改变,郁郁寡欢不愿与他人交往,对他人缺少感情;生活习惯怪异刻板,拒绝任何新的安排;情绪急躁,语言啰唆、说话重复,易与他人因小事发生冲突,纠缠不休;多疑自私,常因记忆减退找不到物品而归咎于他人,或有被害、被侮辱感;人格的羞耻感、责任感、光荣感有不同程度的减退;睡眠规律改变。对近期事情记忆缺损发生较早,如经常丢失物品,遗忘曾允诺的约会和事情,理解、分析、判断和计算力下降,不能胜任家务,并影响性交。

(2)晚期 严重者渐不知自己的姓名和年龄,进食不知饥饱,出门不知地址,生活不能自理,终日卧床,大小便失禁、发音含糊、语言杂乱无章,或夸大幻想,日趋痴呆。精神状态急剧恶化,意识模糊或谵妄,称为老年性谵妄。

0119 老年性痴呆治疗方案有哪些?

对老年性痴呆的治疗既要治标,更要治本,治疗不仅是针对病因、发病机制的药物治疗,也包括对症治疗、照料、护理等诸多方面。

(1)口服胆碱酯酶抑制药 包括利斯的明艾斯能)、多奈哌齐安理申)、加兰他敏强肌片)、石杉碱甲哈伯因)、他克林派可治)。作用机制主要是通过抑制胆碱酯酶来减少乙酰胆碱的降解,使得通路功能改善。

(2)针对脑神经元代谢治疗

抗氧化药与其他神经递质有关药物。包括维生素C维生素E银杏叶制剂维生素C维生素E分别一次50~100mg,一日3次。

脑细胞代谢赋活药。如麦角碱衍生物尼麦角林(脑通)吡拉西坦(脑复康)茴拉西坦(三乐喜)曲克芦丁(维脑路通)等,可改善脑功能,促进脑代谢,赋活脑代谢至正常水准。

脑血循环促进药。如银杏叶提取物二氢麦角碱(喜得镇)尼麦角林甲磺酸阿米三嗪/萝巴新(都可喜)川芎嗪桂利嗪氟苯桂嗪等可扩张脑血管,增加脑血流量和脑组织的氧含量。钙通道阻滞药尼莫地平可对抗抑郁,改善老年人抑郁和痴呆者的意识和记忆功能,对老年性抑郁症疗效尤佳。

(3)雌激素替代治疗 更年期用女性激素替代治疗的女性,其痴呆的发生率低。这可能是由于女性激素改变了在痴呆神经元破坏中起重要作用的炎症过程。于是在痴呆的防治中开始研究雌激素。但其预防、延缓和治疗的价值并不能肯定,目前尚存争议。

0120 对老年性痴呆为何提倡多种不同作用途径的药物联合治疗?

联合具有不同作用靶点的药品(美金刚+多奈哌齐加兰他敏+银杏叶提取物),可以改善AD的认知协同。目前发现,以半量的利斯的明多奈哌齐+美金刚联合治疗中、重度AD的效果更好。《EFNS欧洲痴呆诊治指南(2010年)》和《中国痴呆与认知障碍诊疗指南(2015年版)》先后推荐胆碱酯酶抑制药(多奈哌齐、利斯的明)与美金刚联合应用,尤其对出现明显行为症状的重度患者更是强烈推荐。联合治疗具有潜在的协同作用机制(美金刚可使胆碱能神经传递更好地识别相关信号,协同增加乙酰胆碱的释放),临床获益优于单药治疗,显著降低临床恶化,减少跌幅的认知效益,具有良好的安全和耐受性。一项研究纳入7项RCT研究进行荟萃分析,总计2183例患者,研究时间均值为27周,评估联合治疗的疗效及安全性。结果证实联合治疗的临床获益(日常生活能力、记忆、语言功能、表达能力)显著优于单药组的效果。另14项随机研究对5019例患者荟萃分析,联合治疗较之美金刚单药治疗,可显著改善患者认知功能、精神状态和日常行为。此外,胆碱酯酶抑制药多奈哌齐银杏叶提取物联合对AD患者的MMSE评分提高以及改善认知能力的临床疗效较好(P<0.05)。

鉴于老年性痴呆的发病机制迄今未明,目前临床所应用的抗痴呆药的作用靶位单一,极难确切、有效的、专一地对抗患者的认知障碍和改善神经元的修复,因此,联合药理作用机制不一,拓宽治疗靶位的双药或多药治疗,不失为一个好方法,优势在于: 借以求得更好的临床效果; 满足全程治疗; 减少不良反应; 节约开支。

0121 雌激素替代治疗可以用于治疗老年性痴呆吗?

雌激素可以对抗氧化、抗炎、促进乙酰胆碱的生成,减少淀粉样蛋白沉积对神经细胞的损伤,潜在的神经保护及延长神经细胞的存活时间,显著延缓妇女中AD的发作,并减缓AD病情严重化,提高认知程度。更年期应用女性雌激素替代治疗的女性,其痴呆症的发生率降低。这可能是由于女性激素改变了在痴呆神经元破坏中起重要作用的炎症过程。于是在痴呆症的防治中开始研究雌激素,获益大于其弊。但其预防、延缓和治疗的价值并不能肯定,尚缺乏大样本的循证医学的证据,目前临床尚存争议。但我们建议,处于绝经期或老年期(除存在子宫、子宫颈、阴道、乳房恶变的)妇女,从绝经期过度的5~10年内开始雌激素替代治疗(女性治疗窗口),适时、适量地服用雌激素(包括透皮制剂)。提早预防AD和与年龄相关的认知障碍,可拮抗衰老、痴呆症、痛风(排除尿酸)、血脂异常症、骨质疏松症。

0122 对老年性痴呆者为何禁用抗胆碱药?

鉴于AD的发病机制是胆碱能神经兴奋传递障碍和中枢神经系统内乙酰胆碱受体变性,因此,抗胆碱药、抗抑郁药和具有抗胆碱效应的药品对AD患者禁用。包括抗偏头痛药(苯噻啶),抗震颤麻痹药(苯海索、丙环定),抗胆碱药(阿托品、甲溴阿托品、颠茄、丙胺太林、丁溴东莨菪碱、山莨菪碱、卡马西平、贝那替秦、格隆溴铵),眼科散瞳药(阿托品、环喷托酯、后马托品、托吡卡胺),抗胆碱药和拟交感神经药复合制剂(复方托吡卡胺),三环类抗抑郁药(氯米帕明、地昔帕明、去甲替林、阿米替林、多塞平、丙米嗪、阿莫沙平),抗过敏药(氯苯那敏、异丙嗪、苯海拉明、羟嗪)以及氯氮硫利达嗪奥西布宁

0123 三叉神经痛是怎么回事?

三叉神经为混合性神经,是人体最粗大的脑神经,含有躯体感觉和躯体运动两种纤维,由其组成大的感觉根和小的运动根,两神经根在脑桥臂腹面共同出脑,感觉根在颞骨部的三叉神经压迹处,被扩展成为扁平的三叉神经节,由节向前发出三根大神经,分别称为眼神经、上颌神经和下颌神经。三叉神经的感觉纤维主要分布在面部皮肤、口腔、鼻腔、鼻旁窦的黏膜和牙齿、脑膜等处。

三叉神经痛又名“痛性痉挛”,是累及面部限于三叉神经的一支或几支分布区反复发作性短暂而剧烈的疼痛,多发生于40岁以上的中、老年人,以女性多见。本病诊断虽容易,但许多患者常带病数十载而不得治愈,因此,被认为是“人类最大的敌人”。通常把三叉神经痛分为原发性(特发)和继发性(症状性)两型。后者的病因有三叉神经根或半月节部位的肿瘤、血管畸形、动脉瘤、蛛网膜炎、多发性硬化,异常的血管压迫、牵拉、扭曲等。

0124 三叉神经痛有哪些症状?

三叉神经痛的发作常常没有预兆,疼痛限于三叉神经所支配的范围。发作时患者常用手掌或毛巾紧按病侧或用手使劲徒劳地按压或揉擦面部发痛点,以期减少疼痛。病程较长时,局部皮肤变得粗糙、菲薄、眉毛稀落。

疼痛常见一侧先发作,多起源于一侧上颌支(第二支)或下颌支(第三支),眼支(第一支)起源者少见,有时可累及两支,同时三支受累者罕见。疼痛以第二支发作最常见,第三支次之,第一支最少。

疼痛为阵发性短暂面部剧痛,其如刀割、针刺、火烧等。一次发作持续数秒至几分钟,间歇期可完全不痛,一日可发作多次。症状日渐加重,发作次数增多。

在患侧面部某些区域对刺激特别敏感,如上唇、鼻翼外侧、下唇及舌的边缘等处,触及时易引起疼痛突发,或发作时口角牵向一侧、面部潮红、眼结膜充血、流泪或流涎。因此,这些点称为“发痛点”或“痛性抽搐”。

0125 哪些药可治疗三叉神经痛?

卡马西平(痛痉宁)有对抗外周神经疼痛、抗惊厥和影响精神的作用,是控制三叉神经痛发作的首选药。其作用可降低神经细胞膜的钠离子通透性,有助于患者提高情绪和精神活动的速度。初始剂量一次100mg,一日1~2次,后渐增剂量,一日增加100mg,至一次200mg,一日3~4次,于餐中同服,直至疼痛缓解,一日最大剂量为1000~1200mg。

次选可用苯妥英钠(大仑丁)口服,初始一次100mg,一日3次,如无效可加大剂量,一日增加100mg(最大量不超过一日600mg),如出现中毒症状(头晕、步态不稳、眼球震颤等)应即减量至中毒症状消失,如仍有效,即以此为维持量。如效果不显著,可与苯巴比妥氯硝西泮氯丙嗪氯氮等合用,以提高疗效。也可口服或注射维生素B12,一日0.5~1mg。

中药方剂以天麻6g、夏枯草12g、钩藤12g、白芷9g、细辛4.5g,水煎服,一日1剂,分2次服。其他治疗包括封闭治疗,注射药物于神经分支或半月节上,使之破坏或阻断神经传导,使面部痛感消失;手术或高压氧舱吸氧。

0126 何谓更年期抑郁症?

抑郁症是以情绪低落、思维活动缓慢、言语动作减少的一组精神障碍。发病年龄在16~35岁,病因未明。而更年期抑郁症则是在人由中年向老年过渡时期所发生的以情绪忧郁、焦虑紧张为主要症状的一组综合征。常见于50~60岁的男性或45~55岁的女性,但女性的发病率高,为一般人的1~2倍。据世界卫生组织估计,抑郁症的发病率为全球人口的5%。

在更年期内,人逐渐衰老,内分泌功能不断减退,尤其是性腺功能的变化,使人体内出现一系列平衡失调。人体的神经和精神活动稳定性降低,对各种环境的适应力下降。对各种精神因素、外界刺激和身体疾患都比较敏感,耐受力较差,以致工作和生活上一些易引起紧张、悲伤、忧虑的事情或身体疾病都可成为抑郁症的诱因。

0127 更年期抑郁症有哪些症状?

更年期抑郁症起病可缓可急,以缓慢者居多,病程初始有头昏、头痛、失眠、全身乏力、食欲减退或工作能力下降,后渐发展为明显忧郁、焦虑、猜疑等症状。抑郁的症状如忧郁、焦虑、猜疑等症状常表现为晨重晚轻。

(1)忧郁 情绪低落、精神萎靡、悲观绝望、幻觉妄想、有明显自责感,常把过去的琐事重提,认为自己错误严重、罪孽深重,不思饮食或拒食,拔头发或割皮肤,甚至跳楼或自杀。

(2)焦虑 在情绪低落的同时,患者焦虑不安、紧张恐惧、坐立不安。此为更年期抑郁症与其他抑郁症的显著差别之一。患者表现为瞻前顾后、心神不宁、犹如大祸临头、惶惶不可终日,稍有惊动便不知所措。

(3)猜疑 敏感多疑,发病后常把生活中所遇到的事件联系起来,在自罪自责的基础上,认为别人会讨厌或陷害他,严重者形成明显的被迫害妄想;或疑病,把身体的不适和听到的病情结合而夸大,形成疑病妄想。

(4)自主神经紊乱 有些人可出现早醒、厌食、消瘦;女性患者可有月经失调、闭经;男性患者可有阳痿、性欲减退。

(5)躯体症状 多数人有心率加快或减慢、四肢麻木、肢端发冷、出汗、头晕、头痛、乏力、食欲减退、关节痛、便秘、腹泻等。

0128 治疗更年期抑郁症可选哪些药?

(1)三环类抗抑郁药 阿米替林对内因性抑郁和更年期的抑郁症的疗效较好,对反应性抑郁症及神经官能症的抑郁状态亦有效,一次25~50mg,一日3次,最大剂量一日150~300mg;多塞平常用于治疗焦虑性抑郁和神经性抑郁,也可镇静和助眠,一日150~300mg;马普替林(路滴美)奏效快,不良反应少,用药后精神症状、对环境的适应力及自制力均可改善,常用剂量一日75~150mg,分2次服用,最大剂量一日150~225mg。

(2)5-羟色胺再摄取抑制药 氟西汀(百忧解)适合于治疗伴有焦虑症的抑郁者,不良反应轻,老年人初始一日10mg,需要时增至一日20~60mg;帕罗西汀(赛乐特)适合治疗伴有焦虑症的抑郁者,作用比三环类抗抑郁药快,远期疗效比丙咪嗪好,初始一日20mg,就餐时服,连续用药3周,以后依据临床反应增减剂量,一日最大剂量为40mg;舍曲林(左洛复、郁乐复)口服易吸收,副作用比三环类抗抑郁药少,适合治疗抑郁症或预防发作,一日50~200mg,与食物同服,数周后可增加50mg。另外,氟伏沙明(兰释)适合治疗各类抑郁者。老年人初始一日50mg,需要时增至一日100~200mg,就餐时或餐后服。草酸S-西酞普兰(喜普莱)对抑郁症的治疗起效较快,每日10mg和20mg。

(3)对糖尿病周围神经病所引起疼痛者可选用度洛西汀(希巴塔),是唯一可缓解糖尿病周围神经病所引起疼痛的药物。可用于抑郁症、神经痛、糖尿病性神经痛、焦虑症、腹部紧张性或压力性尿失禁,口服一日40~60mg。

(4)内分泌调节治疗 对多数为自主神经功能失调者,可服谷维素一次10~20mg,一日3次。对性功能显著减退者,女性患者可服己烯雌酚一次0.25~0.5mg,每晚1次,最大剂量不超过1mg;男性可服甲睾素一次5mg,一日1~2次。

0129 抗抑郁药发生耐药,怎么办?

部分在抗抑郁药治疗中已达到痊愈患者,在维持治疗期间药物剂量未变,也没有任何心理社会应激事件,却出现了抑郁复发。此现象被称为“对抗抑郁药的快速药物抵抗反应”,又称失效现象。国外研究发现,抑郁症者对抗抑郁药耐药性的发生率约25%,一般出现在维持治疗期的第31周左右。

联合治疗经过两种以上作用机制的药物足疗程治疗仍然无效的难治性抑郁症,及对抗抑郁剂产生快速药物抵抗反应者,可尝试联合用药,包括两种抗抑郁药合用、抗抑郁药与情感稳定剂(锂盐)合用、抗抑郁药与非典型抗精神病药合用。近期研究显示,抗抑郁药氟西汀(百忧解)与新型抗精神病药如奥氮平(悉敏)利培酮(维思通)等联合应用,治疗抑郁症的疗效和安全性均比较理想。

抗抑郁药的起效时间通常在2~4周,因此选择一种药治疗后至少使用4周以上再判定无效。如经足够治疗剂量、足够疗程而抑郁症状仍然未得到缓解(一般出现的比例约为30%),则应考虑换药。换药应注意选择作用机制不同、药物结构不同的抗抑郁药,这样往往可能又出现疗效。如某些患者经选择性5-羟色胺再摄取抑制药治疗无效,可以考虑文拉法辛曲唑酮(美抒玉)米氮平(瑞美隆)等新型抗抑郁药或单胺氧化酶抑制药如吗氯贝胺等。

0130 如何对待由5-羟色胺再摄取抑制药所致的性功能障碍?

性功能障碍是选择性5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)较为常见的不良反应,发生率约为34%~43%,明显高于5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制药(SNRI)的8.8%。国外一项对596例服用氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、文拉法辛等SSRI/SNRI的回顾性调研表明,出现性功能障碍者为16.3%,男性发生率为23.4%,女性为13.5%。最常见性功能障碍为性高潮缺失(61.5%)、性欲减退(31.1%)、勃起障碍(7.4%),尤以帕罗西汀最为突出。而因性功能障碍停药者几乎都引起抑郁症状复发,表明因服SSRI/SNRI产生性功能障碍而停药并非最佳选择,应换用较少产生性功能障碍的氟伏沙明或米那普仑。

近有报告西地那非对SSRI所引起的性功能障碍有效,国外将重型抑郁伴性功能障碍者90例随机分为SSRI加西地那非和安慰剂组进行对照研究,结果西地那非组性功能障碍改善率为54.5%,安慰剂组为4.4%,两组具有极显著性差异。

0131 如何对应由5-羟色胺再摄取抑制药所致的戒断反应?

戒断反应也是服用SSRI较为常见的不良反应,发生原因主要是长期服SSRI使脑内5-羟色胺受体敏感性下调,当突然停服SSRI就会使突触间隙中5-羟色胺浓度下降,神经信息传递低下引起头晕、过度睡眠、精神错乱、梦境鲜明、神经敏感性增强、抑郁、恶心等,特别是在血浆半衰期较短的帕罗西汀中最易出现。在服SSRI的妊娠期妇女中,新生儿出现戒断反应也较常见。如出生后见啼哭不止,痉挛,肌张力增高,哺乳困难,呼吸窘迫等,严重者可持续≥1月。因此在长期服用SSRI而需停药时,应采用逐减剂量然后终止用药的方法。即使如此,仍然存在戒断反应者可用半衰期较长的同类药物替换,待症状稳定后再逐渐减量、终止。

0132 为何要对5-羟色胺综合征格外警惕?

选择性5-羟色胺再摄取抑制药当与曲坦类抗偏头痛药、单胺氧化酶抑制药、苯丙胺等联合应用时,应警惕引发5-羟色胺综合征,应注意在停用单胺氧化酶抑制药后14天才可应用,反之亦然。

人体正常的5-羟色胺作用于其相应的受体而发挥作用,并经过代谢被排出体外,但其代谢途径受到阻断、受体被抑制或再摄取过程被抑制,则造成5-羟色胺体内大量蓄积,引发5-羟色胺综合征,出现精神错乱、出汗、腹泻、高血压、发热、神经肌肉阵颤或震颤等症状,称之为“5-羟色胺综合征”。

赛庚啶在治疗5-羟色胺综合征被推荐应用,剂量为24小时中12~32mg,该剂量可结合85%~95%的5-羟色胺受体。首次剂量为12mg,然后若症状持续存在,则每间隔2小时给药2mg。维持量为每6小时服用8mg。

0133 服用抗抑郁药应监护哪些问题?

因人而异使用抗抑郁药,须全面考虑患者症状特点、年龄、身体状况、药物的耐受性、有无合并症,予以个体化合理用药。

使用抗抑郁药时,应该从小剂量开始,逐步递增剂量,尽可能采用最小有效量,使不良反应减至最少,以提高服药依从性。当小剂量疗效不佳时,可根据药品不良反应和患者对药物的耐受情况,逐渐增至足量(有效剂量上限)。

药物起效都需要一定时间,大多数药物起效时间较慢,需要足够长的疗程,一般4~6周方显效,氟西汀帕罗西汀需要1~3周,吗氯贝胺氯米帕明阿米替林需要1~4周,即便是起效较快的抗抑郁药如米氮平文拉法辛,也需1周左右的时间,因此要有足够的耐心,切忌频繁换药。

换用抗抑郁药时要谨慎,只有在足量、足疗程使用某种抗抑郁药物仍无效时,方可考虑换用同类另一种或作用机制不同的另一类药。换用不同种类的抗抑郁药物时,应该停留一定的时间,以利于药物的清除,防止药物相互作用。氟西汀需停药5周才能换用单胺氧化酶抑制药,其他5-羟色胺再摄取抑制药需2周。单胺氧化酶抑制药在停用2周后才能换用5-羟色胺再摄取抑制药。

使用抗抑郁药应尽可能单一用药,以避免发生药物相互作用,只有在足量、足疗程单一用药治疗无效时,方可考虑两种作用机制不同的抗抑郁药联合使用。一般情况不主张联用两种以上抗抑郁药。

治疗期间应该密切观察病情变化和不良反应,倘若患者的经济条件允许,最好使用每日服用1次、不良反应轻微、起效较快的新型抗抑郁药,如5-羟色胺再摄取抑制药类的氟西汀帕罗西汀舍曲林等,5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制药类的文拉法辛,去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺能抗抑郁药类的米氮平等。

用药期间不宜驾驶车船、操作机械、高空作业。

停药宜逐减剂量,且于停药后作用尚可持续1周,仍需观察服药期间所有的不良反应。

0134 服用选择性5-羟色胺再摄取抑制药应监护哪些问题?

选择性5-羟色胺再摄取抑制药(SSRI)是主要的抗抑郁药。其中,氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰号称“五朵金花”。其应用广泛,尤应监测服用的安全问题。

SSRI对过敏者禁用。SSRI可通过乳汁分泌而影响婴儿,动物试验结果显示有致畸危险。因此,妊娠或准备怀孕及哺乳期妇女慎用,对重度肾功能不全者慎用。

SSRI在用药初期易引起恶心、呕吐、食欲减退等,并可因胃肠道反应使体重下降,虽服用过程中胃肠道反应可自行消失,若持久出现时则可适当合用舒必利、莫沙必利、多潘立酮等,以减弱或对抗胃肠道不良反应。

帕罗西汀、氟伏沙明可引起抗利尿激素异常分泌综合征(SIADH),机制为抗利尿激素分泌增多,致体内水分增加出现低钠血症,尿渗透压高于血渗透压,但低钠而无脱水,中心静脉压增高。

SSRI在老年人的血药浓度比年轻人的要高约50%~100%,尤以老年女性更为显著,这是因为老年人用药对细胞色素P450(CYP)酶抑制作用较强,其年龄因素的影响程度依次为西酞普兰>帕罗西汀≥氟西汀>舍曲林≥氟伏沙明。由于老年人并用其他药物的可能性较大,因此应注意药物对CYP酶影响所产生的药物相互作用。

SSRI均通过氧化代谢被清除,终极代谢物多经尿液排泄,因此,心肝肾等脏器功能不全,可影响药物及代谢物的血药浓度和清除速率。肝硬化者单次服用SSRI后,几乎所有SSRI的血浆半衰期都延长1倍。因此肝病患者宜减少SSRI剂量与使用频率。

用药期间不宜驾驶、操作机械或高空作业。

停药宜逐减剂量,且于停药后作用尚可持续1周,仍需观察服药期间所有的不良反应。

0135 焦虑症的病因有哪些?有哪些主要表现?

焦虑症又称焦虑性神经症,是以发作性或持续性情绪焦虑、紧张、惊恐不安为主要临床相的神经症,其紧张或惊恐的程度与现实情况不符。

焦虑症十分常见,常于青年期起病,以40岁前发病为多见,男女之比为2∶3。焦虑是预感到未来威胁,与惧怕不同,后者则是对客观存在的某种特殊威胁的反应。正常人的焦虑是人们预期到某种危险或痛苦境遇即将发生时的一种适应反应或为生物学的防御现象,是一种复杂的综合情绪。焦虑也可以是所有精神疾病的一种症状。病理性焦虑是一种控制不住、没有明确对象或内容的恐惧,其威胁与焦虑的程度很不相符。

焦虑症的病因未明,其中遗传素质是焦虑的重要心理和生理基础,一旦产生较强的焦虑反应,通过环境的强化或自我强化,形成焦虑症。

(1)遗传因素 在焦虑症发生中起重要作用,其血缘亲属中同病率为15%,远高于正常居民;双卵双生子的同病率为2.5%,而单卵双生子为50%。有人认为焦虑症是环境因素通过易感素质共同作用的结果,易感素质是由遗传决定的。

(2)病前性格特征 自卑、自信心不足,胆小怕事,谨小慎微,对轻微挫折或身体不适容易紧张,焦虑或情绪波动。

(3)精神因素 轻微的挫折和不满等精神因素可为诱发因素。

(4)生物学因素 焦虑反应的生理学基础是交感和副交感神经系统活动的亢进,常有肾上腺素和去甲肾上腺素的过度释放。

焦虑症的起病可急可缓,病前常有心理或躯体方面的诱因。主要表现如下。

(1)广泛性焦虑症 又称慢性焦虑症或普遍性焦虑,常慢性和亚急性起病,主要表现是过分关注周围环境和自身健康,常有表情紧张、唉声叹气、注意力难以集中、记忆力下降、提心吊胆样的痛苦体验。同时患者感觉眩晕、呼吸急促、心悸、心律失常、胸部紧压感、胃部不适、口干、出汗、紧张不安、四肢震颤、捶胸顿足、发热或发冷、手足冰凉、坐卧不安、来回踱步、面色苍白、尿频、尿急等自主神经功能亢进症状。睡眠障碍以入睡困难为主,伴有睡眠浅、易醒、多梦。另在广泛焦虑症的基础上可有惊恐障碍。

(2)惊恐障碍 又名急性焦虑症,患者突然出现强烈的恐惧,犹如“大难临头”或“死亡将至”“失去自控能力”的体验,而尖叫逃跑、躲藏或呼救;伴随濒死感和自主神经功能障碍,伴有呼吸困难、心悸、胸痛或不适、眩晕、呕吐、出汗、四肢发抖、面色苍白、颤动等。一般发病急促,10分钟达峰,每次发作持续几分钟至数小时,但通常不超过1小时,1个月可数发,间歇期可无明显症状。

焦虑症的病程长短不一,部分患者病程持续时间较长,女性患者病程短,病前性格良好、症状变化不多者,预后较好;躯体症状明显者,预后较差。但经适当治疗,大多预后良好。

0136 焦虑症者如何选药?

(1)抗焦虑 对抗恐惧、焦虑、紧张和稳定患者的情绪,以苯二氮类药最常用。可选用药品有阿普唑仑(佳静安定)一次0.4~0.8mg,一日2~3次;艾司唑仑(舒乐安定)一次1~2mg,一日2~3次;哈拉西泮(三氟安定)一次20~40mg,一日3~4次;奥沙西泮(舒宁)一次15~30mg,一日3~4次;或丁螺环酮(布斯帕)一次5mg,一日3次。惊恐障碍的突然发作时可静脉缓慢注射地西泮(安定)一次10mg。

(2)广泛性焦虑症 可选坦度螺酮(希德),口服一次10mg,一日3次,餐后服用,剂量可依据患者年龄、症状等适当增减,但一日剂量不宜超过60mg。

(3)自主神经紊乱所致的焦虑状态 如表现有心动过速、心悸、四肢震颤等,可选择普萘洛尔(心得安)口服一次10~30mg,一日3次。

(4)抑郁症所伴发焦虑症状 首选度洛西汀口服,一次40~60mg,每日1次;或选择米氮平(米塔扎平),一次15mg睡前顿服或分2次服用,依据病情可渐增至一日45mg。氟西汀(百忧解)初始10mg/d,需要时增至20~60mg/d;帕罗西汀(赛乐特)初始20mg/d,就餐时服,连续3周,最大剂量为40mg/d。

(5)伴有激动、紧张、呕吐和焦虑的惊恐障碍 抗精神病药也可应用对抗焦虑,常选氯氮平(氯扎平)一次25mg,一日1~2次;喹硫平(启维、思瑞康)一次25~50mg,一日2次;氯普噻吨(泰尔登)一次12.5~25mg,一日3次;硫利达嗪(利达新)一次25~100mg,一日3次;奋乃静一次2~4mg,一日2~3次。

0137 服用抗焦虑药应监护哪些问题?

抗焦虑药有很多不良反应,如嗜睡、困倦、抑郁、共济失调、疲乏、眩晕、便秘等。长期服用甚至对某些内脏器官有损害。长期服用抗焦虑药可致成瘾性。另外,抗焦虑药一旦患者停止服用,症状会重新出现。当患者通过服药来降低焦虑症状,他们就会(正确地)把自己症状的好转归结为药物的作用,而不是他们自己的改变。于是,当停药时,感觉情境是不可控制的,于是会变得焦虑。

坦度螺酮对过敏者禁用,对有器质性脑功能障碍、中度或严重呼吸功能衰竭者,心、肝、肾功能不全者,老年人、妊娠及哺乳期妇女慎用。当用药剂量超过一日60mg后仍未见显著疗效时,不宜随意长期应用。鉴于坦度螺酮可引起嗜睡、眩晕等症状,对驾车、机械操作、高空作业及有危险性作业者慎用。若立即将苯二氮䓬类药更换为坦度螺酮治疗时,有可能出现苯二氮类药的戒断现象,加重症状,故需停用苯二氮类药时,缓慢减量,并密切观察。服用期间可能出现伴AST及ALT、ALP等肝功能异常及黄疸,应定期做肝功能检查,如有异常现象发生时,应及时停药。

度洛西汀对过敏者、正在服用单胺氧化酶抑制药者和青光眼患者禁用,对妊娠及哺乳期妇女、肝肾功能不全、操作机械、饮酒、癫痫和躁狂症者慎用。当终止治疗时应逐渐减量,不能突然撤药。服药期间禁止饮用酒精。如停用单胺氧化酶抑制药宜至少间隔14天才能更换本品,如更换应用单胺氧化酶抑制药应至少停用本药5天。

艾司唑仑对老年高血压患者慎用,老年人应酌情减量。艾司唑仑、阿普唑仑、哈拉西泮奥沙西泮对苯二氮类药过敏者、闭角型青光眼者、妊娠及哺乳期妇女、18岁以下儿童禁用。鉴于其共同存在导致眩晕、嗜睡作用,服药期间避免操作机器和驾车。服药过程中切忌急速减量或停药,以免发生停药反应。

丁螺环酮对过敏者、重症肌无力、闭角型青光眼者、妊娠及哺乳期妇女、18岁以下儿童禁用。服药期间避免操作机器和驾车。

0138 何谓癫痫?

癫痫症是一种慢性的神经元异常放电所致暂时性脑功能失常综合征,其反复发作、病程迁延、致残率高,严重威胁患者的身心健康和影响患者生活质量,给家庭和社会带来严重的负面影响。依据有关神经元部位和放电扩散的范围,功能失常可表现在运动、感觉、意识、行为、自主神经等的不同障碍,或兼而有之。每次和每种发作均称为癫痫发作,患者可能有一种或几种发作。癫痫分为原发、继发两种类型,常见病因有脑畸形、先天性脑积水、脑外伤、脑缺氧、感染、肿瘤、脑血管病、脑变性疾病、老年性痴呆、代谢紊乱和中毒等;另遗传和环境也可影响癫痫的发生和发展。癫痫发作一般分为4种。

(1)全面性发作(大发作) 以意识丧失和全身抽搐为特征,表现分期为: 惊厥前期,发生抽搐前的片刻,其意识已丧失; 惊厥期,在肌肉强直期全身抽搐,所有的骨骼肌呈现持续性收缩,大约持续10~20秒,在肢端末梢出现细微震颤,在阵挛期出现间歇性痉挛,大约30~60秒,最后一次强烈痉挛后抽搐突然停止,同时心率增快、血压升高、腺体分泌增加; 惊厥后期,在阵挛期后出现短暂的、散在的强直性痉挛,牙关紧闭、大小便失禁、口鼻吐白沫、肌肉松弛、意识恢复,部分患者进入昏睡。

(2)小发作 以短暂意识障碍为特征,多见于青少年儿童,表现类型有: 失神性小发作,表现为突然发生和突然停止意识障碍,一次仅持续5~30秒,但每日可发作数十次或上百次,患者突然停止活动、两眼凝视,眼睑、颈部、上肢发生轻微颤抖; 肌痉挛性小发作,表现短促,约持续1~2秒,双侧肌阵挛、多见于上肢、颈部、躯干的屈肌; 非典型小发作,时程较短、症状轻微、意识障碍也轻,开始和恢复也慢,可因肌张力松弛而跌倒或伴随大发作。

(3)局限性发作 以局部症状为特征,表现决定于异常放电部位和传播范围,大多短促,持续数秒或十数秒,如非扩展为大发作,则意识多无障碍。 单纯部分性发作,发作时无意识障碍; 复杂部分性发作,发作时有不同程度的意识障碍。

(4)综合性发作 表现有: 婴儿痉挛型,多见于婴幼儿; 良性外侧裂癫痫,为原发性癫痫表现为局限型发作的唯一类型,多发病在4~10岁儿童,表现为口、咽部一侧面部痉挛性抽搐,舌部僵硬感、吞咽困难。

0139 抗癫痫药为何主张个体化治疗?

癫痫的治疗首要控制发作,同时考虑到医学、心理、社会的需要,以及不断改善患者的生活质量的需要。对癫痫患者适时、正确、规范、合理地应用药物治疗,约有80%的患者使发作得以控制,宜根据不同发作类型选药,见表1-14。

表1-14 癫痫不同发作类型的选药

(1)局限性发作 单纯和复杂性发作可首选卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠、扑米酮,或选用拉莫三嗪、苯巴比妥、托吡酯、左乙拉西坦、加巴喷丁、唑尼沙胺、奥卡西平。有继发全面发作者可选择噻加宾、氨己烯酸。其中左乙拉西坦起始剂量一次500mg,一日2次,最大推荐剂量为一次1500mg,一日2次。在患者停用本品时,应每1~2周渐减1000mg药量,以避免引起停药后癫痫发作。

(2)各种类型的全面性发作 可首选丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦

(3)全面性强直阵挛性发作 可选用卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、奥卡西平;失神性发作可选择丙戊酸钠、非胺酯;肌阵痉性发作、失张力发作首选丙戊酸钠

(4)综合性发作 良性外侧裂癫痫者可首选促进肾上腺皮质激素、丙戊酸钠、托吡酯;青少年肌阵挛癫痫者可选丙戊酸钠、拉莫三嗪、氯巴占;婴儿痉挛型者选用丙戊酸钠、托吡酯

(5)发作类型不确定 选择广谱的抗癫痫药如丙戊酸钠、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦

0140 对抗癫痫首选单药治疗为何又提倡联合治疗?

对抗癫痫起始首选单药治疗,约有70%~80%的癫痫者通过单药治疗即可获得满意效果。如第一种药品治疗失败,倾向于选择第二种一线抗癫痫药作为替代。对癫痫治疗在单药治疗无效时才能考虑同时使用两种或两种以上的抗癫痫药的联合治疗,此时可增加药物毒性及可能发生抗癫痫药间的相互作用。这种药物相互作用是复杂的,有高度可变性和不可预测性,可能毒性增高而药效并没有相应增加。联合用药的原则有: 至少在应用两种单药治疗不能完全控制发作时,或确诊为难治性癫痫,或混合性发作者,才考虑联合用药; 联合用药力求精减,最多不要超过3种抗癫痫药联合; 避免使用化学结构类同、作用机制相似,不良反应谱相同的抗癫痫药联合; 密切观察临床效应,必要时监测血浆药物浓度; 多种药抗癫痫治疗,应选用药动学及药效学有互补优势的抗癫痫药。药物相互作用往往通过诱导或抑制代谢酶以及竞争性蛋白结合而产生。抗癫痫药之间如存在相互作用,应定期检测血浆药物浓度,根据血浆药物浓度和患者病情对剂量进行调整。

0141 抗癫痫药更换与停药时为何需要谨慎?

抗癫痫药应在神经内科医师指导下停药。除非必需,应避免突然停药,尤其是巴比妥类及苯二氮䓬类药,因为可使发作加重。减少剂量也应循序渐减,如巴比妥类,撤药可能需要几个月的时间甚至更长。从一种抗癫痫药换为另一种也应谨慎,只有当新的服药法已大致确立(新药达稳态血药浓度约需经该药的5个半衰期的时间,一般1~2周),才可渐减第1种药。接受几种抗癫痫药治疗时,不能同时停,只能先停一种药,无碍时再停另一种。决定给一个已停止癫痫发作的患者停用抗癫痫药,其时机往往是困难的,并须视个体情况而定(是何种发作类型或癫痫综合征、有无脑结构或脑电图异常、有无癫痫持续状态病史等)。也要避免在患者的青春期、月经期、妊娠期等停药。即使患者已无癫痫发作数年之久又无上述之一的情况,停药也有癫痫复发的风险。

0142 有癫痫病史者能否驾车或高空作业?

驾车司机并患有癫痫病史者,也只能在他们已1年无发作,或已确定在3年中只在睡眠时发作而无觉醒发作时,才有可能驾驶轿车或小型货车(绝不可驾大货车或大轿车等车辆及运营车辆);有晕厥的患者不应驾驶或操作机械。患者不要在撤用抗癫痫药期间开车,而应于撤药后6个月再驾车。

0143 为何备孕和妊娠妇女服用抗癫痫药备受关注?

备孕和妊娠妇女服用抗癫痫药有胎儿致畸风险,尤其胎儿神经管和其他相关缺陷的风险增加,特别是在卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、苯妥英钠、丙戊酸钠联合应用时。其致畸机制为: 导致体内叶酸缺乏; 阻滞离子通道,导致胎儿缓慢性心律失常、血流动力学改变和缺血,再灌注损伤,从而引起各种致畸效应; 导致神经元退行性变。其致畸率伴随着联合用药数量的增多而相应增加,特别是在妊娠初始3个月。联合用药致畸的机制主要是产生氧自由基及氧化反应,特别是药物相互作用下环氧化物的产生及代谢减慢,但许多新的抗癫痫药(拉莫三嗪、加巴喷丁、奥卡西平等)往往不产生此类中间代谢物,致畸性低于传统抗癫痫药。

临床应充分认识抗癫痫药的致畸性,应对措施有: 告知育龄妇女服用抗癫痫药可能产生的后果,拟妊娠或妊娠期妇女应向医生咨询,并提供产前筛查(甲胎蛋白检测和孕中期超声波检查)。 在妊娠初始6个月内停用抗癫痫药,若不能停用,则应尽量单药治疗;坚持使用最低有效剂量;加强血药浓度监测。 对接受抗癫痫药治疗的妇女,为降低胎儿神经管缺陷的风险,建议在妊娠前和妊娠期应补充叶酸5mg/d。 服用有肝药酶诱导作用的抗癫痫药(如苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥)可致维生素K的缺乏,妊娠期妇女在妊娠后期3个月应口服维生素K 10mg/d,可以有效地预防任何抗癫痫药相关的新生儿出血的风险。 抗癫痫药的血浆药物浓度在妊娠期可以改变,尤其是在妊娠后期。抗癫痫药的剂量在妊娠期和分娩后应小心监测,并根据临床情况随时调整。

0144 长期应用抗癫痫药者为何需要补钙?

长期服用抗癫痫药的潜在风险是骨软化症和骨质疏松症,包括从无症状高转化型骨病的骨矿物质密度正常者,到诊断为骨质疏松症的骨矿物质密度显著降低者,可能是某些药品包括苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平丙戊酸钠等干扰维生素D的代谢。上述患者的实验室检查一般都可见骨特异性碱性磷酸酶的升高,血清钙浓度和25-羟基维生素D浓度的降低。所以进行药物治疗的患者至少应补充维生素D和钙剂。

0145 应用卡马西平可能引起大疱型表皮坏死松解症吗?

大疱型表皮坏死松解症(bullous epidermal necrolysis)又称为中毒性表皮融解坏死松解症,系由用药所引起的中毒性表皮坏死症,属于药疹中最严重的一型。其发病急促、发展迅速、受损面积大、易伴有多系统损害,皮疹初起于面部、颈部、胸部,呈深红色、暗红色及略带铁灰色斑,很快融合成片,发展至全身。斑上发生大小不等的松弛性水疱及表皮松解,可用手指推动,稍用力表皮即可擦掉,如烫伤样的表现。全身中毒症状严重,伴有高热和肝肾肺病变。如抢救不及时,可死于感染、毒血症、肾衰竭、肺炎或出血。

应用卡马西平、奥卡西平少见变态反应、史蒂文斯-约翰综合征或大疱型表皮坏死溶解症、皮疹、荨麻疹等。此种严重皮肤毒性和超敏反应与人体所携带HLA-B*1502基因、HLA-A*3101等位基因、CYP3A4基因密切相关。尤其是人体白细胞抗原等位基因(HLA-B*1502基因)高表达密切相关,恰恰中国和亚洲人是主要携带者。因此,服用卡马西平、奥卡西平前应监测HLA-B*1502等位基因,以避免发生严重皮肤系统的不良反应。

0146 为何提倡进行抗癫痫药血药浓度监测?

抗癫痫药治疗需要个体化治疗,尤其是针对不同患者(儿童、妊娠期妇女或老年人)、不同的癫痫类型、患者的顺应性以及可能引起不良反应的危险因素等,要制定不同的治疗方案。

实施个体化治疗,必须通过血药浓度测定,医师可以依据患者个体情况,利用药动学原理和方法,调整药物剂量,进行个体化药物治疗,不仅可以提高药物治疗效果,也可避免或减少可能产生的药物不良反应。由于抗癫痫药的吸收、分布和代谢的个体差异,可能影响药物的疗效和副作用,通过血药浓度的监测进行个体化药物治疗。如苯妥英钠不良反应与血浆药物浓度密切相关,血浆药物浓度超过20μg/ml时出现眼球震颤,超过30μg/ml时出现共济失调,超过40μg/ml会出现严重不良反应,如嗜睡、昏迷。由于药物代谢障碍、药物相互作用也可造成体内药物浓度升高。当特殊人群必须使用相关药品时需要监测其血药浓度,以确保安全。临床需治疗药物浓度监测的抗癫痫药见表1-15。

表1-15 临床需治疗药物浓度监测的抗癫痫药

0147 服用抗癫痫药应监护哪些问题?

抗癫痫药主要用于减轻或消除癫痫患者的癫痫发作,同时也用于疾病所致的短暂的大脑功能急性丧失症状。在服用中宜监护以下问题。

为避免急性毒性,抗癫痫药治疗应从单一药品以低剂量用起。为了减小峰/谷浓度的变化,服药间隔应为1/3到1/2个药物血浆半衰期,直到最低血浆药物浓度达到中度治疗范围或达到最低平均治疗浓度。剂量可根据患者发作的频率和患者对于剂量相关的药物副作用的耐受程度来调整。患者对一个药物剂量的反应,应该在稳态血药浓度(稳态血药浓度是指剂量改变后的5个半衰期)下评估,再决定是否改变剂量。必要时应监测血药浓度。因为一些患者在低于治疗浓度范围时即发生毒性症状,而另一些患者在超过治疗度浓范围时也不发生毒性作用,且需要高剂量才能控制发作。

警惕抗癫痫药的药动学所致的相互作用,与蛋白结合率高的药物能够竞争低蛋白结合率的药物的结合位点,使其由蛋白结合状态成为游离形式,使后者血浆药物浓度升高。丙戊酸钠与苯妥英钠合用,由于苯妥英钠被置换为游离形式,可能在较低的剂量时,会出现疗效和毒性反应。

治疗剂量的个体化,由癫痫的遗传异质性、复杂性和发作特点决定,如根据癫痫发作的时间特点,调整每日给药的时间。针对影响发作因素,如发热、疲劳、缺睡、月经周期时可酌增药物剂量。药物代谢的个体差异,不同种族和个体间存在着遗传多态性。基因型和表型在人群中的差异直接或间接地影响药物效应,遗传多态性对临床个体化给药有着重要影响。

口服药首先应用起始量,1~2周后无效,再渐增剂量,直至完全控制发作,或达到最大可耐受剂量。

停药和换药宜谨慎,判断一种抗癫痫药治疗无效,应观察5个平均发作间隔时间以上,在更换另一种抗癫痫药时宜依据先加后减原则,即首先添加新药证实有效后,再缓慢减用原用药;对癫痫停止用药的时间,应待发作控制后再按原剂量继续服用3~5年,证实可停药后,才宜渐停,此过程大约需经0.5~1年。相关停药注意事宜见0141 “抗癫痫药更换与停药时为何需要谨慎?”。

血药浓度监测是指导个体化给药的有力手段,由于药物吸收、分布和代谢的个体差异,可能影响药物的疗效和不良反应,通过血药浓度监测而进行个体化药物治疗。血药浓度监测的指征主要如下:a.应用治疗窗较窄的药物,如苯妥英钠为零级药动学的典型药物,当一定剂量使肝脏代谢呈饱和时,即使增加很小剂量,也会造成血药浓度不成比例地升高,而出现毒性反应;b.出现严重不良反应;c.超过常规剂量仍不能控制发作者;d.合并躯体疾病,如肝、肾、胃肠道疾病者;e.联合多药治疗者;f.妊娠期妇女应用抗癫痫药者;g.评估患者服药依从性,对血药浓度测定的结果,需结合患者的躯体状况、服药剂量和时间、所服药物的药动学特点,与以前测定的结果进行对照,综合分析与判断,以指导临床合理用药。

关注药物遗传多态性。人类基因组学的重大进展,为个体差异研究寻找到一条新途径,药物反应的遗传多态性是产生这些差异的主要原因之一。药物基因组学研究的内容主要是药物代谢酶基因多态性、药物受体基因多态性、药物转运蛋白基因多态性与药效学、药动学、药物安全性之间的关系。阐明不同个体的药物反应(药效与毒性)差异,针对不同个体基因型指导个体化用药。

提倡联合用药。研究证实,联合用药具有协同效应、耐受性好、不良反应少的治疗效果。钠通道阻滞药卡马西平、苯妥英钠、拉莫三嗪与增强g-氨基丁酸能药丙戊酸钠、托吡酯、左乙拉西坦、加巴喷丁的联合使用,可能有更好的临床效果。左乙拉西坦、加巴喷丁不通过肝脏代谢,与其他药物联合无相互作用。

对有癫痫病史的患者,在其已有1年无发作,或已确定在3年中只在睡眠时发作而无觉醒发作时,才有可能驾车(绝不可驾大货车或大轿车等车辆及运营车辆);有晕厥者不应驾驶或操作机械。患者不要在撤用抗癫痫药期间开车,而应于撤药后6个月再驾车。

对接受抗癫痫药治疗的妇女,为降低神经管缺陷的风险,建议在妊娠前和孕期应补充足够的叶酸每日5mg。在妊娠后期3个月每日给予维生素K 10mg,可有效地预防任何抗癫痫药相关的新生儿出血的风险。

0148 抗癫痫药对肝药酶有哪些影响?

(1)药酶诱导作用 苯巴比妥是典型药酶诱导药,能提高药酶CYP3A4、VCP2C9、CYP2C19几个同工酶的催化药物代谢能力。此外,卡马西平苯妥英钠也是药酶诱导药,与拉莫三嗪合用,血浆半衰期平均缩短过半。注意应避免联合使用的药物,如卡马西平苯妥英钠卡马西平拉莫三嗪丙戊酸钠苯妥英钠苯巴比妥苯妥英钠均有酶诱导作用;患儿长期服用扑米酮可提高维生素D的代谢率,影响钙吸收,易致佝偻病。

(2)药酶抑制作用 丙戊酸钠可抑制肝药酶,使苯巴比妥乙琥胺扑米酮拉莫三嗪血药浓度增加,合用需注意剂量调整;奥卡西平和其代谢物抑制CYP2C19,对其他需经CYP2C19代谢的药物的代谢减少,血浆药物浓度增加,注意减少剂量。

(3)药酶自身诱导作用 卡马西平连续服用数周后,清除率增高,半衰期缩短,稳态血药浓度可下降50%,此时需增加剂量。奥卡西平是卡马西平结构类似物,无自身诱导作用,较少对其他药物诱导。

(4)与其他药物合用的相互作用 苯妥英钠是强的肝酶诱导剂,可使口服抗凝血药、抗生素、避孕药、奎尼丁血药浓度下降。苯巴比妥可增加抗凝血药、氯霉素、灰黄霉素、洋地黄类、茶碱、西咪替丁、抗精神病药、抗抑郁药的代谢。

0149 何谓精神分裂症或精神病性障碍?

精神分裂症旧称早发痴呆,现称精神病性障碍,是一种常见的精神障碍。其主要类型有精神分裂症、躁狂症、抑郁症和神经官能症等。精神分裂症病因未明,主要累及青壮年,也会发生在老年人中。临床表现有思维、情感、感知和行为等多方面的障碍,一般无意识及智能障碍,病程多迁延,部分患者最后可导致人格缺损。本病病因未完全阐明,且常与发病机理互相交错,十分复杂。一般认为,并非是单一因素引起的,与遗传因素、生化因素(多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素)、个体心理因素和社会因素等有关。另外,药品的不良反应包括大剂量应用青霉素、亚胺培南/西司他丁钠、亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、比阿培南、艾他培南、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、加替沙星,抗抑郁药丙咪嗪、马普替林、米安色林,组胺H2受体拮抗药也可诱发精神分裂症。该病主要在3个方面出现障碍。

(1)思维障碍 思维过程中缺乏逻辑性和连贯性,称为“联想散漫”。患者所表达的个别语名或概念可以是正常的,但缺乏主题、目的,第一个念头和第二个念头之间没有任何联系。因此在讲话时,前言不搭后语,上句不接下句,颠三倒四,有头无尾,没有条理,杂乱无章。

(2)情感障碍 表现为淡漠、迟钝,对自己和周围事物漠不关心,失掉兴趣。进展至高度时,情感完全荒废,与现实环境完全脱离。

(3)行为障碍 由于病态的精神活动,表现出各种形式的行为紊乱,如离群、孤僻、懒散、独坐发呆,或终日卧床沉思,或毫无目的游荡。有的沉溺于妄想、幻觉之中,行为怪异、荒唐、离奇、不可理喻。

精神分裂症的类型可分为5型。

(1)单纯型 多发于青少年,起病缓慢,主要表现为情感淡漠,行为退缩,对工作、学习失掉兴趣,成绩低落。随病情进展逐渐孤独寡言,生活懒散,对周围冷淡无情,完全脱离现实生活。

(2)青春型 多发于15~20岁青春期,起病急骤,主要症状为情感高度波动,哭笑无常,有时淡漠或暴怒,或赤身裸体,联想散漫、思维破裂,言语和行为杂乱、外出乱跑,错觉、幻觉非常活跃多变。精神障碍较明显。

(3)紧张型 较少见,多急性发病,病程可出现紧张性兴奋和紧张性木僵两种状态。

(4)妄想型 发病年龄多在30岁左右,最为常见,起病可急可缓,主要症状为妄想及幻觉,可出现各种反常行为,如敏感多疑和妄想,妄想内容以关系妄想、被害妄想多见,其次为喜怒无常、嫉妒妄想、自罪妄想、夸大妄想、中毒妄想等。

(5)不定型 以上各型症状混合出现,相互交叉。

0150 抗精神病药的应用原则有哪些?

注意用药个体化,不同的患者对不同药的疗效反应会有不同,所致的不良反应和耐受性也有差异,因此,在品种众多的抗精神病药中,应注意选择;如对兴奋型的患者应尽量选用镇静作用较强的药,如氯丙氟哌啶醇;对淡漠退缩的患者应尽量选用振奋作用较强的药,如奋乃静氟奋乃静三氟拉嗪;对木僵型或紧张症状群患者应选用舒必利;对改善抑郁症状选用利培酮;对易出现较严重锥体外系反应者应选用氯氮平;对精神分裂症发作或恶化选用喹硫平氯氮平虽较少引起锥体外系反应,但其抗胆碱的作用可出现便秘、口干、心动过速、流涎、镇静和嗜睡。目前研究表明,老年人对氯氮平耐受性差,有较高的致粒细胞减少症危险性,在应用初始期,每间隔3个月应监测血常规。

药物的剂量和疗程应予稳定,抗精神病药可采用渐增剂量的方法,其加药速度或数量可视患者状态而定,达到有效日剂量后应进行数周或数月的稳定治疗,不宜反复换药。但也反对呆板用药,应根据身体情况、病情、耐受性不断调整。

合理掌握剂量,防止用量不足或过量的两个极端,因为日剂量小难以获得良好的疗效,而过量所产生的不良反应与并发症的关系密切。

两种或两种以上的抗精神病药联合应用并不会提高疗效,相反会导致许多不良反应,应防止滥用;抗精神病药不宜与抗抑郁药、助眠药合用,如使用过量(或长期使用后的蓄积),会产生过度镇静作用致死。服药期间应禁酒。并注意抗精神病药的不良反应,如有高热、肌肉运动障碍、黄疸或病情转急时,应及时复查。

提高患者治疗和服药的依从性,已治愈的精神病者的年复发率为30%~40%,多数由于服药不当所致,如维持治疗可降至10%左右,维持疗法可使用原治疗剂量的1/5~1/3,长期给药或使用长效(缓、控释)药物。

0151 服用第二代抗精神病药应监护哪些问题?

第二代抗精神病药非经典抗精神病药,优势在于: 安全性好,且产生锥体外系反应(EPS)危险性小,极少致迟发性运动障碍的倾向; 耐受性总体上较第一代好; 整体上能改善认知功能; 可改善情感症状,尤其是抑郁症状; 具有较少的镇静作用且较少抑制精神运动性行为,但治疗急性起病、有攻击性的患者疗效欠佳。药品包括氯氮平(氯扎平)利培酮(维思通)佐替平(泽坦平)喹硫平(启维、思瑞康)奥氮平(再普乐)齐拉西酮舒托必利(备狂宁)瑞莫必利奈莫必利(艾敏斯)阿立哌唑(博思清、奥派)氨磺必利(索里昂)舍吲哚。在服用上应注意监护下列问题。

第二代抗精神病药虽给精神病的治疗带来明显的益处,然而几乎所有药物均有致体重增加的倾向,其中,以氯氮平为最,奥氮平喹硫平次之,利培酮较少,齐拉西酮与体重无关。体重增加的程度可由中等至显著,通常会超过体重基数的7%,体重增加呈中心型分布,治疗早期即可出现,1~2年后趋向平稳。第二代抗精神病药可通过多种作用机制而影响体重,食欲增加可能与神经元D2、5-羟色胺2c、组胺H1受体同时被阻断有关;对抗胆碱能效应可引起口渴,导致体重增加。此外,体重调节的代谢-内分泌失调可能与第二代抗精神病药均引起的高催乳素血症对性腺、肾上腺激素、胰岛素敏感性的影响有关。

第二代抗精神病药可引起葡萄糖调节功能异常,包括诱发糖尿病、加重原有糖尿病和导致糖尿病酮症酸中毒,其中有氯氮平奥氮平喹硫平阿立哌唑利培酮齐拉西酮氯丙嗪奋乃静三氟拉嗪等,以氯氮平奥氮平居多。因此,宜在治疗过程中宜密切检测患者的血糖、血脂水平。

第二代抗精神病药常见主要不良反应有体重增加(奥氮平氯氮平)、糖尿病、高胆固醇血症、镇静、中度运动障碍(EPS/TD)、低血压、高催乳素血症(利培酮)、癫痫发作(氯氮平)、夜间流涎(氯氮平)、粒细胞缺乏(氯氮平)、心肌炎(氯氮平)、晶体混浊(氯氮平),应注意规避。

第二代抗精神病药不得用于老年痴呆症的行为异常综合征,上述药物可使病死率增加1.6~1.7倍,主要是心脏病(心力衰竭、猝死)及肺部感染。7种药物为阿立哌唑奥氮平喹硫平利培酮氯氮平齐拉西酮以及双相作用药奥氮平/氟西汀

治疗精神病,在合理应用抗精神病药的基础上,同时进行细致的思想工作,适当调整生活和居住环境,会收到良好的效果。

服后不宜从事驾驶车船、操作机械和高空作业。

0152 双相情感障碍有哪些药物治疗?

双相情感障碍一般呈发作性病程,躁狂和抑郁常反复循环或交替出现,也可以混合方式存在,病情严重者在发作高峰期还可出现幻觉、妄想或紧张等精神病性症状,长期反复发作可导致患者人格改变和社会功能受损。

抗躁狂药目前多被称为心境稳定药,其不仅具有抗躁狂作用,对于躁狂或抑郁发作均有治疗和预防复发作用,且不会引起躁狂与抑郁转相,或导致发作变频繁转为快速循环或混合状态。目前,比较公认的具有心境稳定药作用的抗躁狂药包括碳酸锂及抗癫痫药丙戊酸盐卡马西平。此外,抗精神病药常用于躁狂发作的急性期治疗。

丙戊酸钠起始剂量一次250mg,一日2次,第3天给予500mg,一日2次,第一周末750mg,一日2次。最大一日剂量不超过3000mg,推荐治疗血浆药物浓度为50~125μg/ml。卡马西平一日400~1600mg,通常一日400~600mg,分2~3次服用。对急性躁狂症,剂量应适当地迅速递增。用于预防双相障碍,应以小剂量逐渐增加剂量,以确保得到最佳耐受性。治疗躁狂血浆药物浓度和癫痫相似为4~12μg/ml。预防治疗的血浆药物浓度为6μg/ml。

0153 服用碳酸锂应注意什么?

碳酸锂主要治疗躁狂症,对躁狂和抑郁交替发作的双相情感性精神障碍有很好的治疗和预防复发作用,对反复发作的抑郁症也有预防发作作用。

12岁以下儿童、妊娠初始3个月妇女禁用;有严重心血管疾病、肾病、脑损伤、电解质平衡失调、使用利尿药者禁用。哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。脑器质性疾病、严重躯体疾病和低钠血症患者慎用。

12岁以上儿童应从小剂量开始,依据血锂浓度缓慢增加剂量。

锂在老年人体内排泄慢,易于蓄积,应按情况酌减用量,以小剂量开始,缓慢增量,并密切关注不良反应。同时碳酸锂中毒量与治疗量接近,用药期间需要定期监测血锂浓度,治疗期应每1~2周检测1次,维持期可每月1次,取血时间应在次日晨起,即末次服药后12小时。

血锂浓度大于1.4mmol/L时可出现中毒症状,早期表现为手指粗大震颤、恶心、呕吐、腹泻。血锂浓度大于2.5mmol/L时,可出现抽搐、昏迷、心律失常等。血锂浓度达3.5mmol/L时可致死。可疑中毒时应立即查血锂并及时处理。

服用本品患者需注意防止体液大量丢失,如持续呕吐、腹泻、大量出汗等情况易引起锂中毒。同时不可用低盐饮食,长期服药者应定期检查肾功能和甲状腺功能。

碳酸锂片与缓释制剂具有不同的生物利用度,因此在开始治疗时,需要警惕换用不同制剂可能引起的后果。锂盐应逐步减量停药,突然停药很可能致病情复发。

0154 哪些药品可能诱发精神失常?

(1)抗菌药物 大剂量青霉素易透过血脑屏障,刺激脑膜和中枢神经,引起头痛、呕吐、呼吸困难、肌肉震颤、惊厥、癫痫发作、弛缓性瘫痪、昏迷、精神错乱等,严重者可死亡。其属于毒性反应,称为“青霉素脑病”,常与剂量和血浆药物浓度直接相关,尤以儿童、老年人、肾功能不全者更易发生。应用普鲁卡因青霉素的少数患者可出现焦虑、发热、呼吸急促、心率加快、幻觉、抽搐和昏迷等。另亚胺培南西司他丁钠可引起精神失常,严重者可致命。碳青霉烯抗生素的亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、比阿培南、艾他培南等超剂量使用可出现神经毒性,表现有头痛、耳鸣、听觉暂时丧失、肌肉阵挛、精神紊乱、癫痫等症,尤其是肾功不全伴癫痫者。对有中枢神经疾病、肾功能不全或其他癫痫诱发因素者,可引发癫痫。氟喹诺酮类的环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、加替沙星在体内分布广泛,可透过血脑屏障而进入脑组织,并抑制γ-氨基丁酸受体,提高中枢神经的兴奋性,引起精神失常,导致不同程度的精神错乱、兴奋亢进、幻觉、幻视、疑虑、甚至自杀和伤人。

(2)抗抑郁药 丙米嗪有诱发癫痫发作倾向;马普替林可诱发躁狂症;米安色林在用药后可出现精神错乱;长期服用氟西汀、帕罗西汀、瑞波西汀等可出现戒断反应,并可使抑郁恶化,出现自杀倾向。产生原因主要是长期服药使脑内5-羟色胺受体敏感性下调,当突然停服时就会使突触间隙中5-羟色胺浓度下降,神经信息传递低下引起头晕、睡眠、精神错乱、梦境鲜明、神经敏感性增强、抑郁、恶心等,尤其是在血浆半衰期较短的帕罗西汀中最易出现。左旋多巴可引起精神行为改变,表现为焦虑、幻觉、抑郁、躁狂、妄想。

(3)抑酸药 西咪替丁、雷尼替丁在用药后5~44小时可出现语言杂乱、躁动不安、幻觉伴定向力丧失等症状。

(4)其他 抗寄生虫药吡喹酮,抗病毒药奥司他韦,抗肿瘤药厄洛替尼丙卡巴肼,减重药西布曲明服用后也可偶见精神失常。

一旦发生药源性精神失常,宜及时停药,并去医院诊疗。必要时建议服用中药调理,通过调理脏腑阴阳平衡达到根治效果。对精神失常者可联合服用小剂量奥氮平、氯氮平抗精神病药。

0155 如何应对由抗精神病药所致的锥体外系症状?

锥体外系反应(EPS)是抗精神病药刺激锥体束和锥体外系,使对肌张力正常抑制的作用降低,而造成肌肉张力过高的现象,分为急性和迟发性两种类型。其中前者在用药不久后出现,发病急,表现为舌、口腔肌肉不随意性痉挛,咀嚼肌紧张收缩,嘴张不开,说话和吞咽困难,面部出怪象,痉挛性斜颈;而后者发病慢,于用药后数周、数月才出现,多见于老年人,表现为表情呆板,重复的口、舌不自主运动,少数伴随肢体或躯干舞蹈动作。其发生与用药剂量过大和疗程过长有关。

经典抗精神病药中的氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、氟奋乃静、五氟利多、三氟拉嗪、氯氮平等,可阻断脑内其他部位的多巴胺能神经通路,对自主神经系统的肾上腺素能α受体和胆碱能M受体亦有阻断作用,阻断黑质-纹状体通路的多巴胺D2受体,使纹状体中多巴胺功能减弱,乙酰胆碱的功能增强而引起锥体外系反应。抗精神病药所致的锥体外系反应的发生率在所有药品中最高,也最为常见,且与药品的剂量、疗程和个体差异有关。与经典抗精神病药相比,非典型抗精神病药在精神分裂症不同病期的治疗中,急性EPS包括帕金森症、急性肌张力障碍和静坐不能以及迟发性运动障碍发生危险的概率显著减少,各种随机、对照试验和临床研究都已证实,尤其在以氟哌啶醇作为对照药时更为确切。利培酮、奥氮平、齐拉西酮阿密舒必利在高剂量时静坐不能发生率增加,存在剂量-依赖关系,而氯氮平、喹硫平在临床治疗中EPS的发生率与安慰剂组无显著差异性。

对轻度的锥体外系症状者如不影响工作和生活,没有带来明显痛苦,且又能耐受,可不予特殊处理。对严重的锥体外系症状者,如面部呆板、眼神呆滞、上肢屈曲、慌张步态、坐立不定、心神不安、烦躁、急性肌张力障碍发作、吞咽困难,应及时停药,必要时以补液支持,以加快药品的排泄。

对急性锥体外系反应可应用抗过敏药、苯巴比妥对抗,治疗后症状可消失,如苯海拉明一次25~50mg,一日1~3次,肌内注射一次20mg;异丙嗪一次25~50mg,一日1~3次,肌内注射一次25~50mg;对迟发性锥体外系反应可应用硫必利治疗。

为缓解急性肌张力障碍和减轻严重静坐不能,可选用东莨菪碱,其不易透过血脑屏障,对中枢神经作用很小,对帕金森病有缓解流涎、震颤和肌肉强直的效果,一次0.3mg肌内注射。

用于药源性帕金森病和静坐不能、急性肌张力障碍,可选择苯海索,用法为一次2~4mg,一日2~3次,疗效快,大部分患者可收到立竿见影之效。近年来报道普萘洛尔可有效地治疗静坐不能,且疗效明显优于抗震颤麻痹药和抗焦虑药,推测其治疗作用可能与阻滞中枢β-受体有关,用法为一次10~20mg,一日2~3次。但应用此药应注意心率低于50次/分应停药,对房室传导阻滞、哮喘或慢性支气管炎的患者应慎用或禁用。

上述药品虽有引起锥体外系症状的潜在危险,但在常规剂量时极少出现。

0156 如何应对由抗精神病药所致的高泌乳素血症?

泌乳素(PRL)也称催乳素,是脑垂体所分泌的一种激素。高泌乳素血症是指非生理状态下多种病因所致的血清PRL浓度超过正常高限,女性>25ng/ml,男性>20ng/ml而引起的一系列病理状态综合征。临床上可有溢乳症或溢乳-闭经综合征,也可无症状。高泌乳素血症多见于女性。如血浆中泌乳素水平过高,则称为高泌乳素血症(HPRL)。

由于对多巴胺D2受体强力的阻断,特别是对结节-漏斗部多巴胺神经元的相对高选择性作用,以氯丙嗪、奋乃静、哌泊噻嗪、三氟拉嗪、硫利达嗪、氯普噻屯、硫必利、舒托必利、奈莫必利、氨磺必利、氟哌啶醇为代表的经典抗精神病药常易致血清催乳素升高,部分患者出现相应的躯体症状如女性闭经、泌乳、乳房充血和男性乳腺发育、性欲减退和阴茎勃起困难。非典型抗精神病药中,利培酮阿密舒必利与经典抗精神病药氟哌啶醇所致高催乳素血症的发生率相近,氯氮平、奥氮平喹硫平则明显减少此类不良反应的发生,齐拉西酮阿立哌唑尚需进一步的临床研究证实。不过,有关高催乳素血症与临床生殖系统和性功能异常表现的相关性,部分研究认为两者并不平行,即血清PRL升高与生殖系统症状之间并不成正相关,部分患者血清PRL明显升高未出现相应临床症状,而另一些患者血清PRL未明显升高却又产生相应的临床症状,因此,生殖系统症状的产生与患者人体本身的易患倾向密切相关。

治疗应先停用有关药品。

抗催乳素药溴隐亭可用于高分泌乳素血症诊治。溴隐亭可特异性调节下丘脑和垂体的多巴胺受体,直接作用于腺垂体,抑制催乳素的分泌,用于高泌乳素血症所致的月经不调、不孕症、月经前综合征、泌乳素瘤、抑制产后泌乳、乳房充血、退奶和治疗乳房胀痛等,并且治疗高催乳素血症所致的男性性腺功能减退症,初始一次2.5mg,一日1次,晚餐后服用,根据临床效果可渐增至5~7.5mg/d,分2~3次服用,连续治疗至泌乳停止。

0157 如何应对由抗精神病药所致的体重增加?

非经典抗精神病药虽给精神病的治疗带来明显的益处,然而几乎所有药品均有导致体重增加的倾向,其中,以氯氮平为最,奥氮平喹硫平次之,利培酮较少,齐拉西酮与体重增加无关。体重增加的程度可由中等至显著,通常会超过体重基线的7%,体重增加呈中心型分布,治疗早期即可出现,1~2年后趋向平稳。

第2代抗精神病药可通过多种作用机制而影响体重,食欲增加可能与神经元多巴胺D2受体、5-羟色胺2c受体、组胺H1受体同时被阻断有关;对抗胆碱能效应可引起口渴,导致体重增加。此外,体重调节的代谢-内分泌失调可能与2代抗精神病药均引起的高催乳素血症对性腺、肾上腺激素、胰岛素敏感性的影响有关。应对措施包括: 认真遴选对体重有影响的药品,一旦发生体重变化,应及时甄别和停用相关药品。 改用阿立哌唑齐拉西酮 限制热量的摄入和增强运动消耗是治疗体重增加的主要手段,建立正确的饮食行为,正确的饮食控制,是减重的基础。仅当由于种种原因减肥基础治疗收效不佳或难以为继时才可加以减重药。 对体重超标者,选用脂肪酶抑制剂奥利司他,一次120mg,一日3次,于餐后1小时内或随餐同服。对伴随血糖升高的体重超标者可服用二甲双胍1500~2000mg/d。

0158 如何应对由抗精神病药所致的血糖升高?

长期服用抗精神病药氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪、硫利达嗪、氟哌啶醇、舒必利、左舒必利、硫必利、氯氮平、奥氮平、米氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿莫沙平、去甲替林、利培酮、齐拉西酮等,可引起血糖和血脂水平增高、体重增加。非经典抗精神病药可引起葡萄糖调节功能异常,胰岛素水平下降或胰岛素抵抗,包括诱发糖尿病、加重原有糖尿病和导致糖尿病酮症酸中毒,其中以氯氮平奥氮平居多。因此,宜在治疗过程中宜密切检测患者的血糖、血脂水平。一旦发生血糖异常,应及时停药,不做特殊处理,停药后1~3天内血糖可恢复正常。但对血糖升高严重者,应控制饮食量,注射胰岛素或服用非磺酰脲类促胰岛素分泌药(瑞格列奈、那格列奈)以迅速降低血糖。

0159 何谓帕金森病?

帕金森病又称为“震颤麻痹”是一种运动失能症,也是老年人的常见退行性疾病。

帕金森病主要病变部位在中脑黑质内,黑质-纹状体束是多巴胺神经的通路,发病机制是黑质内多巴胺能神经元变性,使纹状体内多巴胺缺乏,导致纹状体多巴胺含量下降,多巴胺受体功能降低,胆碱能神经功能相对增高,从而非自主运动兴奋,产生肌肉震颤、肌张力增强和运动障碍等症状。

帕金森病的发病年龄一般在60岁左右,男性多于女性,发病率随年龄增加而增加,如50岁以上人的发病率为0.5%,而60岁以上人的发病率为1%。遗传因素并不起重要作用,但约15%的患者有家族史。原发性帕金森病的病因至今不明,而继发性帕金森病可与下列因素有关。

线粒体异常。线粒体变性、线粒体能量代谢障碍、线粒体自由基增多。

脑外伤、脑炎、脑卒中、脑动脉粥样硬化、颅脑损伤、基底神经节肿瘤。

一氧化碳、二硫化碳、锰、汞、氰化物、利血平、抗抑郁药、抗精神病药中毒。

0160 帕金森病有哪些特征?

帕金森病起病缓慢,症状因人而异,以震颤、僵直、少动、姿势反射障碍为四大特征。

(1)震颤 多自一侧上肢的远端开始,后扩展至同侧下肢及对侧的上下肢,最后逐渐扩展至下颌、口唇、舌头和头部。上肢的震颤比下肢重,手指的节律性震颤形成所谓的“搓丸样”动作。早期震颤仅在肢体静止时出现,晚期变为经常性,情绪激动时可使震颤加重。

(2)僵直 由于锥体外系肌张力增高所引起肌肉僵直,包括四肢、躯干、颈部、面部肌肉都可发生。

(3)少动 上肢不能做精细动作,书写困难(字越写越小,称为小字症),日常生活不能自理,坐下时不能起来,卧床时不能翻身,面部无表情,双目凝视,大量流涎,吞咽困难。

(4)姿势反射障碍 由于肌肉僵直,出现特殊姿势,如头部前倾、躯干俯屈、上肢肘关节屈曲,腕关节伸直,前臂内收,下肢的髋及膝关节弯曲。病情进展时,特殊姿势障碍加重,严重者有时腰部前弯几乎可呈直角。肌强直严重者可有疼痛。

其他症状可有便秘或排尿不畅,大量出汗,出汗仅限震颤一侧,皮脂增多,发音不准或语言障碍。

0161 帕金森病有哪些药物治疗?

鉴于帕金森病的病因主要是胆碱功能增高和中脑多巴胺缺乏,因此,抗震颤麻痹药围绕着乙酰胆碱和多巴胺分成两类:一类属于中枢抗胆碱药,可拮抗胆碱能神经受体活性,降低胆碱能神经受体的兴奋性;另一类可增加脑内多巴胺的含量,恢复多巴胺-胆碱能神经功能的平衡,包括多巴胺替代药、多巴胺能受体激动药、单胺氧化酶B型抑制药。

(1)中枢性抗胆碱药 可拮抗胆碱能神经受体的活性和作用,改善流涎、震颤等症状。可选苯甲托品一次1~3mg,一日1~2次;苯海索(安坦)一次2~4mg,一日3次;东莨菪碱一次0.2~0.4mg,一日3次;丙环定(开马君)一次5~10mg,于餐后服,渐增至20~30mg/d。

(2)多巴胺替代药或中枢性多巴胺受体兴奋药 可增加中脑内多巴胺的含量,直接兴奋多巴胺受体,改善流涎、震颤和运动障碍症状,降低肌张力。可选用左旋多巴左旋多巴/卡比多巴片左旋多巴/卡比多巴控释片多巴丝肼胶囊等。金刚烷胺可加强多巴胺合成和释放,增强多巴胺的效应,另有对抗乙酰胆碱作用,与左旋多巴联合应用可提高疗效,改善少动、僵直症状,一次100mg,一日2次,用药后1~10日显效。

(3)多巴胺能受体激动药 对多巴胺受体直接产生激动作用,如溴隐亭可对抗帕金森病,显效快,持续时间长,对僵直、少动和重症患者效果好,常用于左旋多巴疗效不好或不能耐受患者及症状波动者。用于帕金森病一次1.25mg,一日2次,2周内渐增剂量,于第14~28日,一日增加2.5mg,以寻找到最佳疗效的最小剂量。

(4)单胺氧化酶B型抑制药 单胺氧化酶B在脑内对多巴胺的降解中起着重要作用,抑制了胺氧化酶B,就能抑制多巴胺受体突触前膜对多巴胺的再摄取,增加多巴胺的储存。与左旋多巴合用时可提高纹状体神经细胞中多巴胺的浓度,增强左旋多巴的作用,在治疗帕金森症时还可减少“开-关”反应。口服司来吉兰一次5~10mg,一日2次,早、午各1次,在已确定左旋多巴的最佳剂量时,可在清晨加服5~10mg,服用几周后,用量减半。

0162 服用左旋多巴时为何加服卡比多巴?

单独服用左旋多巴后,其在小肠内迅速吸收并分布于体内各种组织,但进入脑组织的药量非常少,不及口服剂量的1%,绝大部分在外周组织(脑外)被代谢脱羧为多巴胺,既失去抗帕金森病作用,同时又易诱发不良反应,产生胃肠道(厌食、恶心、呕吐)和心血管障碍(心律失常、直立性低血压)。因此,在口服左旋多巴时必须并用一类抑制其外周组织脱羧的药品—卡比多巴、苄丝肼等,可抑制左旋多巴在外周组织脱羧而转化为多巴胺,减少多巴胺的不良反应和用量至75%,增加血循环中的左旋多巴含量大约5~10倍,使进入脑内的左旋多巴含量增多,提高多巴胺受体兴奋药的疗效。

左旋多巴羟苄丝肼两种药物以4∶1的比例结合可获得最佳效果,对改善肌肉僵直及运动迟缓有明显的效果,对流涎、多汗、肌肉震颤、吞咽困难等症状亦有效,耐受性较好,疗效与大剂量左旋多巴相同。

0163 左旋多巴与卡比多巴的复方制剂有哪些?

左旋多巴和卡比多巴的复方制剂有下列几种,其具体服法参见表1-16。

表1-16 左旋多巴和卡比多巴的复方制剂的含量与服法

0164 服用左旋多巴应监护哪些问题?

左旋多巴可增加脑内的多巴胺的含量,恢复多巴胺-胆碱能神经功能的平衡。但在服用中应监护下列问题。

左旋多巴适用于重症运动障碍者,对单、双侧受累、但姿势无异常者,可不用药或仅用中枢抗胆碱药苯扎托品苯海索丙环定;对双侧受累、有轻度姿势异常,或双侧受累、伴随姿势不稳定、不能独立生活者和严重双侧受累、完全不能活动者才可使用左旋多巴

长期服用左旋多巴后,伴随症状和病情发展,大约半数患者在5年内可出现症状波动与运动障碍,主要表现如下:a.耗尽现象,表现为左旋多巴的作用持续时间缩短,血浆药物浓度降低,症状呈节律性波动;此时宜增加给药次数或改用左旋多巴/卡比多巴控释片。b.“开-关”现象,表现为症状在突然缓解(开期)与加重(关期)期间波动,多见于疾病的后期;可加用多巴胺受体激动药。c.运动障碍,表现为左旋多巴峰期躯干和肢体的舞蹈样动作(剂量峰时异动症),大约30%患者出现肌张力障碍,常在左旋多巴作用消退时出现,以腿、足痉挛多见(关期肌张力障碍);但部分患者的不随意运动与左旋多巴疗效出现与消退相关联(双相异动症)。对剂量峰时异动症可酌减左旋多巴的剂量,对关期肌张力障碍可联合应用多巴胺受体激动剂溴隐亭、单胺氧化酶B型抑制药司来吉兰、或改用左旋多巴/卡比多巴控释片

高蛋白食物与左旋多巴合用,或先进食后服药,均可减少左旋多巴的吸收;此外,食物中的蛋白质降解为氨基酸后可与左旋多巴竞争运输进入大脑,使透过血脑屏障而进入大脑、中脑的有效剂量减少,应注意规避和延长间隔时间。

维生素B6能加强左旋多巴脱羧酶的活性,使左旋多巴在外周组织就脱羧成为多巴胺,使进入大脑内的左旋多巴剂量减少、不良反应增加,单独应用左旋多巴时禁用;但在服用左旋多巴/卡比多巴复方制剂时却宜用维生素B6,借助维生素B6能透过血脑屏障,促进左旋多巴在大脑内脱羧为多巴胺,提高疗效。

服用左旋多巴/苄丝肼左旋多巴/卡比多巴可出现恶心呕吐,从小剂量开始并逐渐加量可减少这种不良反应,服用多潘立酮也可以控制此效应。

服用左旋多巴/卡比多巴左旋多巴/苄丝肼和多巴胺受体激动药都可以出现白天睡眠过多和发作性睡眠。在开始治疗时应告知患者会出现此不良反应,故在驾驶或操作机器时应特别注意。当患者出现过度睡眠或发作性睡眠时应停止驾驶或操作机器。

0165 应用抗震颤麻痹药须监护的问题有哪些?

抗震颤麻痹药应适合病情需要,β受体阻断药普萘洛尔阿罗洛尔仅用于原发性震颤,只对少数可能出现的动作性震颤有效;中枢性抗胆碱药仅对静止性震颤有效;两者均不易改善患者运动困难,但联合左旋巴胺可改善患者的运动困难。目前主张对于年龄小于65岁且认知功能正常者建议先使用多巴胺受体激动药,或也可用金刚烷胺苯海索;年龄在65岁以上或认知功能减退者可直接使用左旋多巴制剂治疗。随着疾病的进展会用到两种以上抗震颤麻痹药,多数患者最终会服用左旋多巴

特别要注意的是,抗震颤麻痹药不能突然停药,因为有发生恶性神经阻滞药综合征的可能。

抗震颤麻痹药在中老年人会导致幻觉、谵妄等精神症状,故刚开始治疗时应以小剂量起始逐渐加量,以减少发生不良反应的机会。

帕金森病患者常伴随行为改变,常见有失眠、躁狂、焦虑、妄想、抑郁、噩梦、梦境逼真等,多见于同时服用抗胆碱药、金刚烷胺、多巴胺受体激动药者。此时,宜减少左旋多巴剂量;对有严重和持续存在的抑郁、焦虑症状者可联合服用氟西汀阿米替林丙咪嗪;对伴随痴呆的抑郁者可联合服用曲咪唑酮;对精神失常者可联合服用小剂量奥氮平氯氮平

初始治疗阶段尽可能应用小剂量,通过数日后渐增至最理想的剂量,即产生满意疗效的剂量,可以减少药物的不良反应,并可推迟长期应用药物所产生的问题。

提倡联合用药。中枢抗胆碱药联合左旋多巴可以治疗双侧受累、完全不能活动者;金刚烷胺司来吉兰、单胺氧化酶抑制药可增强左旋多巴的作用,但宜减少后者的剂量,否则有可能产生运动并发症和精神障碍;左旋多巴甲基多巴联合应用可改变前者的抗帕金森病作用,产生中枢神经系统不良反应,并促使精神病发作;与抗高血压药胍乙啶合用可出现累加性低血压,均应禁止联合应用。

0166 如何在使用抗震颤麻痹药时辨证联合应用维生素B6

维生素B6为多巴胺脱羧酶辅基,可以加强外周组织中左旋多巴脱羧酶的活性,使左旋多巴在外周组织就脱羧成为多巴胺维生素B6,使进入大脑内的左旋多巴剂量减少、不良反应增加,每日剂量≥5mg就足以抵消左旋多巴的作用,在单独应用左旋多巴时禁用(同时限制摄入富含维生素B6的食品如麦芽、牛奶、蛋黄、荚豆、香蕉、花生、核桃或动物内脏等);但在服用左旋多巴/卡比多巴复方制剂时却宜用维生素B6,借助维生素B6能透过血脑屏障,促进左旋多巴在大脑内脱羧为多巴胺,以提高疗效。

0167 何谓儿童多动综合征?

儿童多动综合征也称儿童注意缺陷障碍,是一种常见的儿童行为异常,为儿童时期慢性行为改变和学习困难的常见原因之一,以智力正常而行为、性格改变及注意力涣散、情绪波动为主要特点。儿童多动综合征通常在7岁前起病,病程持续6个月以上。

儿童多动综合征患儿的智力正常或基本正常,但学习、行为及情绪方面有缺陷,表现为注意力不易集中、注意短暂、活动过多、情绪易冲动以致影响学习成绩;另在家庭及学校均难与人相处,日常生活中使家长和老师感到困难。有人把这种失调比喻为一个交响乐失去协调性及和谐性。国外资料报告其患病率约为5%~10%。国内也认为学龄儿童发病者相当多,约占全体小学生1%~10%。男性儿童远较女性儿童为多,尤其早产儿患病较多。

目前认为其发病机制与儿茶酚胺类神经递质多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NA)翻转效应降低有关。儿童多动综合征依据病情和程度分为: 轻度,仅有微小的或没有学校和社会功能的损害; 中等,症状和损害在轻度和重度之间; 重度,有明显广泛的学校、家庭和伙伴关系的社会功能的损害。

多数患儿自婴幼儿时期即易兴奋、多哭闹、睡眠差、喂食较困难、不容易养成大小便定时习惯;随年龄的增长,除活动增多外,有动作不协调,注意力不集中或集中时间很短,行为无目的,情绪易冲动而缺乏控制能力,上课不守纪律和学习困难。

0168 儿童多动综合征有哪些症状?

一般来讲,儿童多动综合征的临床症状波动,有时与儿童所处场合、从事活动不同有关。多动儿童在做作业、从事重复性或需巨大努力的活动及做不新奇的事情时,其注意力的维持最困难。在有吸引力、新情况或不熟悉的环境中症状可减轻。在连续而直接的强化程度下比局部的和延迟的强化程序,注意力的维持情况明显好些。在指导与经常重复的情况下,患病儿童需完成任务,其注意力的维持问题不大。在没有特别严格的规范和严格的纪律要求遵守的地方,多动综合征的儿童与正常儿童区别不大。其症状随情景而波动的现象说明患病儿童表现症状和严重程度易受环境的影响,并与其有高度的相互作用。其主要症状如下。

(1)注意力不集中  在学习、工作或其他活动中,粗心大意,在作业或游戏活动中经常难于保持注意力集中; 与他人谈话时,经常走神; 经常不能自始至终地遵循指导和完成学业、工作任务,而这一行为并非由于自己或他人的阻挠或自己未能理解所致;另在安排作业和活动时、诵读、拼音、书写或语言表达等方面经常发生困难;或患儿未经认真思考就回答,认识欠完整,也是造成学习困难的原因之一; 经常逃避、厌恶或拒绝从事学校作业或家庭作业等脑力工作,有些患儿采取回避困难的态度,变得被动、退缩; 经常遗失东西、健忘,即使是简单的日常活动,同时易受外界干扰而分心。

(2)多动  手足不能安定下来,或在座位上辗转不安; 无法长时间地坐在座位上,经常离开座位,或经常过度地奔跑攀爬,难于安静地做游戏或从事悠闲的活动,或经常无端地“忙个不停”; 经常过多地说话,尤其上课时话多、小动作多、易激动、好与他人争吵。

(3)易冲动  经常在他人问题尚未说完以前,就脱口而出作出回答; 当要依次排队轮流时,经常难于等候,经常打断或打扰他人的交谈或游戏,而不顾及他人的感受; 有时行为目的不明确,如拿人东西,有时不避危险; 在集体活动中不合群; 在家长面前倔强、不听话、冒失、无礼貌。

此外,患儿常显示一些固定的神经系统软症状,如翻掌、对指试验等呈阳性。

0169 儿童多动综合征有哪些药物治疗?

(1)全身治疗 对儿童多动综合征的治疗分为药物治疗、心理治疗和行为矫正等3种方法。药物治疗以中枢神经兴奋药为主,其作用机制主要兴奋中枢神经,振奋精神,解除疲劳,尤其对大脑皮质,通过促进中枢和外周神经释放DA和NA,并抑制其再摄取,使突触间隙的DA和NA水平升高。

中枢兴奋药 首选哌甲酯(利地林)一次5~10mg,一日2次,于早、午服用,傍晚不用,以避免引起失眠,多数儿童一日剂量为20mg以内;对体重较胖者宜在餐前服用,对儿童食欲较差,体重较瘦者宜在餐后服用。次选匹莫林(苯异妥英、培脑灵)一次20mg,一日1次,于清晨服用,一般剂量不超过60mg。匹莫林哌甲酯更少引起厌食和失眠,但显效缓慢,对6岁以下儿童最好不用,对肝肾功能有明显损害者、妊娠及哺乳期妇女慎用,用药期间应定期检查肝功能。

选择性抑制突触前去甲肾上腺素载体药 能增强去甲肾上腺素的翻转效应,改善症状,间接促进认知的完成和使儿童注意力集中。主要有托莫西汀(择思达),初始剂量为0.5mg/kg,分2次于早晨或下午/晚间服用,最少经3日方可增至1.2mg/kg目标剂量,晨服或分2次服用,最大剂量不宜超过1.4mg/kg和一日100mg。

抗抑郁药。丙米嗪也有较好疗效,剂量从10mg开始,常用剂量为一日25~50mg,视儿童年龄、体重而定;抗精神药氯丙嗪、硫利达嗪适用于有破坏性行为的患儿;抗癫痫药如苯妥英钠扑米酮,适用于伴发惊厥的患者。

(2)精神治疗 不可忽视家庭和学校方面的适当教育和管理。对患儿要以耐心、关怀和爱护的态度加以处理。对患儿的不良行为及违法举动要正面地给以纪律教育,多予启发和鼓励,遇到行为治疗有成绩时给予奖励,不应在精神上施加压力更不能现骂或体罚。对有不良习惯和学习困难的患儿,应多给具体指导,执行有规律的生活制度,培养良好习惯,帮助他们克服学习的困难,不断增强信心。文献资料指出药物与教育、行为上的指导相结合更为有效。

0170 应用托莫西汀须监护哪些问题?

托莫西汀可选择性抑制去甲肾上腺素的突触前转运,增强去甲肾上腺素功能,对抗抑郁和儿童多动。应用托莫西汀须监护以下问题。

托莫西汀对过敏者禁用,对闭角型青光眼、高血压、心动过速、心血管或脑血管疾病患者,使用沙丁胺醇或其他激动药治疗者,妊娠及哺乳期妇女慎用,对6岁以下儿童及老年者的安全性和疗效尚未明确。当与氟西汀帕罗西汀奎尼丁等CYP2D6抑制药联用时需调整剂量。

对代谢能力较弱的儿童,应维持低剂量给药。同时在用药期间应监测儿童的发育情况。

对正在服用单胺氧化酶抑制药(MAOI)如帕吉林(优降宁)异烟肼氯吉兰吗氯贝胺司来吉兰呋喃唑酮丙卡巴胺反苯环丙胺的患者,因托莫西汀可抑制5-羟色胺(5-HT)的代谢,使突触部位的5-HT堆积,增加发生5-羟色胺(血清素)综合征(表现为体温升高、肌肉强直、肌痉挛、自主神经不稳定、意识障碍、急躁、昏迷)的危险,因此,不宜与MAOI联合应用,或在停用MAOI后12周方可使用托莫西汀。

托莫西汀应在服用3日内达到目标剂量,即每日80mg目标剂量,晨服或分2次服用,在应用4周后如疗效不明显,可增加剂量至每日100mg。

对有破坏行为者,可联合使用抗精神病药,但忌用巴比妥类药,因为巴比妥类药有可能加重症状。

为减少中枢兴奋的不良反应(失眠、焦虑、躁狂)及耐药性,在周日及节假日宜停止服药,发现有较明显不良反应时可减量或停药。