非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是目前脑转移发生率最高的恶性肿瘤之一。文献报道初诊时即有16.3%～19.9%的NSCLC患者伴发脑转移，30%～50%的局部进展期NSCLC首发失败部位为脑转移，其中病理学类型为腺癌的患者脑转移发生率更是高达43%，此外在典型的纳入多瘤种脑转移的临床研究中50%的患者为NSCLC ^［1，2］。肿瘤脑转移是影响NSCLC预后的一个重要因素，如不加以治疗其往往成为患者最为主要的致死原因。

目前NSCLC脑转移的治疗方式主要包括颅内的局部治疗如手术、全脑放疗（Whole Brain Radiotherapy，WBRT）、立体定向放射手术（Stereotactic Radiosurgery，SRS）、大分割立体定向放疗（Hypofraetionated Stereotactic Radiotherapy，HFSRT）等，及全身治疗如化疗及小分子靶向治疗等。局部治疗手段中的手术、SRS、HFSRT主要应用于转移灶数目较少（≤3个）或/和转移灶最大径较小（≤3cm）的患者，其适宜的治疗对象较为有限（70%的NSCLC脑转移为多发病灶）；而WBRT虽然目前仍是多发脑转移的标准治疗手段，但受限于神经系统毒性的顾虑，其放疗总剂量难以提高，总体疗效并不理想，单纯WBRT后患者的中位生存期也只有3～6个月，多数患者最终死于脑转移灶的进展，而改变其分割方式也不能进一步提高疗效 ^［3］。NSCLC脑转移患者大多合并有颅外肿瘤病灶，理想的治疗方式理应为兼顾颅内与颅外，全身治疗在患者总体治疗策略中的重要性不言而喻。在小分子酪氨酸激酶抑制剂成熟应用于临床之前，有效的全身治疗方式主要为化疗，Meta分析显示化疗联合WBRT的颅内客观缓解率有所提高，但其胃肠道反应、骨髓抑制等毒副反应发生率也会相应增加 ^［4］。故临床上，在给予患者颅内局部手术或放疗的同时，基于毒性及治疗时间安排的考虑，往往会将化疗推迟，但这势必又给患者带来颅外病灶进展的风险，从而抵消其控制颅内病灶带来的获益。EORTC 22952-26001Ⅲ期临床研究显示：对比单纯颅内手术/SRS，颅内手术/SRS联合WBRT可以降低2年的颅内局部复发率（手术患者：59% vs. 27%，P＜0.001；SRS患者：31% vs. 19%，P=0.040）及颅内远处转移率（手术患者：42% vs. 23%，P=0.008；SRS患者：48% vs. 33%，P=0.023），但患者的总生存却无明显差异（中位生存期：10.9月 vs. 10.7月，P=0.89），同时全组患者中有2/3在其后的随访过程中出现了颅外病灶的进展 ^［5］。Soon等 ^［6］报道的关于WBRT联合颅内手术/SRS对比单纯颅内手术/SRS的系统回顾也显示：虽然联合治疗降低了1年的颅内肿瘤进展风险（RR=0.47，95%CI=0.34～0.66，P＜0.0001），但其并未转化为总体无疾病进展生存（Progression Free Survival，PFS）及总生存（overall Survival，OS）的获益（PFS：HR=0.76，95%CI=0.53～1.10，P =0.14；OS：HR=1.11，95%CI=0.83～1.48，P =0.47）。因此单纯注重颅内病灶控制的治疗方式已很难进一步提高患者的总体获益，颅内与颅外兼顾的治疗模式可能才是目前更为合理的治疗选择。

既往认为因血脑屏障及颅内药物外向性转运蛋白的存在，化疗药物很难进入颅内起效，但也有研究显示对于肿瘤脑转移的患者，其血脑屏障可能已遭破坏，化疗药物同样可以对颅内病灶有一定疗效 ^［7］。目前在NSCLC中应用广泛的新型多靶点抗代谢药物培美曲塞即是其中的典型代表，研究显示培美曲塞联合顺铂一线治疗肺腺癌多发脑转移的颅内缓解率为41.9%，中位无进展生存期为4个月，中位生存期为7.4～13个月 ^［8，9］；≥2线单药治疗NSCLC多发脑转移的颅内控制率为63%，既往放疗后脑转移灶进展患者的单药颅内控制率为68% ^［10］。同时已有较多的临床证据支持对于无或是轻度神经系统症状的患者，可将WBRT延后而先行化疗。回顾性研究显示：先行一线含铂方案化疗与先行WBRT的患者在颅内缓解率、中位PFS及中位OS方面皆无统计学差异（27% vs. 35%，6个月 vs. 6个月，11个月 vs. 14个月） ^［11］。Ⅱ期随机对照临床研究显示：无或有轻度神经系统症状的初治NSCLC多发脑转移患者在化疗（吉西他滨+长春瑞滨）6周期后或颅内病灶进展后行WBRT，与先行WBRT再续贯化疗比较，两者总的颅内缓解率、中位PFS及中位OS皆无统计学差异（28% vs. 39.1%；3.6个月 vs. 4.4个月；9.1个月 vs. 9.9个月），但先行WBRT的患者在化疗期间发生3/4度中性粒细胞减少的毒性更为常见（79%VS. 40%），同时先行WBRT的患者中有17.4%因前期放疗的毒性不能接受后续化疗 ^［12］。Ⅲ期临床研究也印证了上述研究的结果：长春瑞滨+顺铂方案化疗联合同步WBRT与颅内病灶进展后再行WBRT相比，两者的颅内缓解率及中位生存期相近（33% vs. 27%；21周 vs. 24周） ^［13］。以上研究皆提示对于特定的NSCLC脑转移患者强调全身治疗而暂缓颅内的局部治疗是可行且有效的。

药物主要通过两种机制透过血脑屏障：针对极性和/或水溶性药物的主动转运机制；针对分子量较小、非极性和（或）脂溶性药物的被动扩散机制 ^［14］。相对于化疗药物来说，小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）及针对间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）融合基因突变的TKI，其分子量更小，透过血脑屏障的可能性更大。同时TKI全身治疗的毒副作用较化疗更小，理论上与放疗联合更为安全，同时对于基因敏感突变阳性的患者，其疗效也大大优于化疗。因此对于特定的NSCLC脑转移患者（敏感突变阳性），TKI似乎是较化疗更为合理的全身治疗选择。本文就目前TKI在NSCLC多发脑转移中的应用情况做一简要梳理，以期能为该类患者的临床治疗作出一定的参考。

EGFR-TKI目前在NSCLC中的应用日趋成熟，同颅外病灶相似，其对颅内病灶的疗效也主要依赖于EGFR的突变状态。研究显示38.9%的NSCLC脑转移病灶存在着EGFR的过表达，同时其突变率在不同人种间存在着明显差异，高加索人群的颅内病灶EGFR突变率为0～3.9%，而亚裔人群颅内病灶的EGFR突变率高达44%～63% ^［15-18］。文献报道，对于未选择或EGFR野生型人群，吉非替尼对颅内病灶的客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）只有11.7%～27%，中位PFS只有3个月 ^{［19，20］}；而对于EGFR敏感突变阳性的NSCLC脑转移患者，吉非替尼/厄洛替尼的颅内ORR为56%～89%，中位PFS为6.6～15.2个月，中位OS为12.9-19.8个月 ^［21-23］。对比疗效的回顾性临床研究也显示：厄洛替尼对EGFR敏感突变阳性患者的疗效明显优于EGFR状态未知的患者（颅内ORR：82.4%VS. 0%，P＜0.001；颅内中位PFS：11.7个月 vs. 5.8个月，P＜0.05；中位OS：12.9个月 vs. 3.1个月，P＜0.001） ^［24］。此外EGFR敏感突变中不同基因型的患者，其疗效还存在一定的差异。Iuchi等 ^［23］报道，对于吉非替尼单药治疗EGFR敏感突变阳性的NSCLC脑转移患者，19-del阳性较L858R阳性疗效更佳（颅内PFS：17.5个月 vs. 10.2个月，P=0.003；中位OS：30.3个月 vs. 19.8个月，P=0.025）。ENREF 20就研究数据来看，EGFR敏感突变阳性的NSCLC脑转移患者接受EGFR-TKI治疗后，颅内及整体皆可得到较大获益。因此，对于此类患者脑转移灶的治疗，EGFR-TKI应是一个合理的选择。

虽然EGFR-TKI对EGFR敏感突变阳性NSCLC脑转移患者的颅内疗效同颅外疗效相当，但多个临床研究显示EGFR-TKI实际的脑脊液通透率却很低。文献报道吉非替尼的脑脊液通透率为＜1%～4.49%，厄洛替尼的脑脊液通透率为2.5%～13.3% ^［16］。我们中心前期完成的WBRT同步埃克替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC脑转移的Ⅰ期临床研究（ICOME，NCT01516983）也显示：埃克替尼的脑脊液通透率也只有1.23%～9.71% ^［25］。造成脑脊液通透率如此低的原因可能在于：虽然药物有被动扩散及主动转运两种方式透过血脑屏障，但化疗药物及分子靶向药物等亲水的大分子都只有通过主动转运的方式少量的透过血脑屏障，而颅内的如P-糖蛋白等药物外向性转运蛋白又将透过血脑屏障的药物泵出 ^［26］。如何解释EGFR-TKI如此低的脑脊液通透率却可以有效控制EGFR敏感突变阳性患者的颅内病灶，颅内肿瘤组织对EGFR-TKI的富集作用是其可能的原因之一。McKillop等 ^［27］通过放射自显影方法显示吉非替尼在小鼠颅内移植瘤模型中的组织分布情况，结果发现吉非替尼主要富集于小鼠的皮肤及颅内肿瘤组织中。同样Chen等 ^［28］完成的吉非替尼在裸鼠肺癌脑转移模型中药代动力学研究也显示，脑组织中的药物浓度远高于（数十倍）脑脊液中的药物浓度。除动物实验以外，Weber等 ^［29］利用PET-CT结合MRI也证实 ¹¹C标记的厄洛替尼会富集于NSCLC脑转移患者的颅内肿瘤部位。而Fidler等 ^［30］对小鼠脑转移瘤模型的研究发现，当肿瘤转移病灶直径＞0.25mm时，其周围的血脑屏障即已遭破坏。这种转移病灶对周围血脑屏障的局部破坏可以部分解释肿瘤组织对药物富集现象。

颅内肿瘤转移病灶对EGFR-TKI的富集作用较好地解释了药物脑脊液通透率与疗效之间的不对等性，但同时还有一些临床现象值得我们进一步思考。例如临床上可以观察到一些EGFR敏感突变阳性的NSCLC脑转移患者在常规剂量的EGFR-TKI治疗失败后，增加TKI剂量又会重新有效，这种现象在吉非替尼和厄洛替尼中皆有报道 ^{［31，32］}。既然颅内肿瘤转移病灶对EGFR-TKI已经进行了富集，为何增加EGFRTKI剂量对其疗效还会有所影响？既往的动物实验显示大鼠管喂吉非替尼后，脑组织中的吉非替尼药物浓度只有肺组织中的2% ^［33］。因此，有理由认为因血脑屏障及药物外向性转运蛋白的存在，虽然脑组织或脑转移灶组织可以对EGFR-TKI进行富集，但其药物浓度可能还是较颅外组织更低，即颅内肿瘤组织虽然对药物进行了富集但却并不足够，在增加了药物剂量以后，脑脊液、脑组织、转移病灶组织的药物浓度可能进一步增加，从而对疗效产生有利的影响。吉非替尼在裸鼠肺癌脑转移模型中药代动力学研究显示：脑组织及脑脊液中的吉非替尼药物浓度成剂量依赖型，同时吉非替尼在脑组织中的药时曲线下面积（area under the curve，AUC）与在血液中的AUC的比例也随着服用剂量的提高而增加 ^［28］。在我中心前期完成的ICOME研究中同样发现脑脊液药物浓度同血脑浓度有很好的相关性，同时埃克替尼375mg、每天3次可以达到最高的脑脊液通透率（平均渗透率：7.06%，P＜0.001）及脑脊液药物浓度（平均药物浓度：154.09ng/ml，P＜0.001） ^［25］。因此，如果以上设想成立，那么对于吉非替尼、埃克替尼这种治疗窗比较宽的EGFR-TKI，日常临床应用的常规剂量可能就并不是对颅内转移病灶最佳的治疗剂量，而增加服用剂量以进一步提高脑脊液及肿瘤组织中的药物浓度后，有可能会带来更好的疗效。

颅内病灶的EGFR状态除对EGFR-TKI疗效有决定性的影响外，其对放疗疗效同样也有一定的影响。研究显示EGFR-TKI可通过对肿瘤干细胞的直接杀灭、细胞的放疗增敏、减少肿瘤细胞的再增殖、抑制放疗导致的DNA损伤修复及促进再氧合而增强放疗疗效 ^［34］。Gow等 ^［35］报道的回顾性临床研究显示：EGFR敏感突变阳性的肺腺癌脑转移患者接受WBRT后，其颅内ORR明显优于EGFR阴性患者（54% vs. 24%，P=0.029）。Johung等 ^［36］报道的回顾性临床研究显示：EGFR敏感突变阳性的NSCLC脑转移患者接受SRS后，其颅内局部病灶的中位复发时间明显长于EGFR阴性患者（未达到 vs. 18.4个月，P＜0.0001）。Lee等 ^［37］报道的回顾性临床研究也显示：EGFR敏感突变阳性的NSCLC脑转移患者接受脑部放疗后，其颅内ORR更高（80% vs. 46%，P=0.037）、颅内的中位PFS（21个月 vs. 12个月，P=0.009）及中位OS（15个月vs. 11个月，P=0.049）更长。

EGFR-TKI及放疗皆在特定的NSCLC脑转移患者中（EGFR敏感突变阳性）疗效更佳，理论上两者的结合有可能会得到更好的结果。Gow等 ^［35］报道的回顾性临床研究显示：肺腺癌脑转移患者接受WBRT联合EGFR-TKI较单用WBRT，其颅内ORR更高（67% vs. 39%，P=0.034）。Zeng等 ^［38］报道的回顾性临床研究显示：肺腺癌脑转移患者接受WBRT联合吉非替尼较单用吉非替尼，其颅内ORR（64.4% vs. 26.7%，P＜0.001）、DCR（71.1% vs. 42.2%，P=0.006）更高，颅内的中位PFS（10.6 个月 vs. 6.57 个月，P＜0.001）更长。在我们前期的回顾性临床研究中也显示：NSCLC脑转移患者在WBRT同步颅内病灶局部HFSRT推量基础上联合EGFR-TKI预后更好（颅内中位PFS：16个月 vs. 6个月，P=0.035；中位OS：18个月 vs. 7 个月，P=0.040） ^［39］。此外，WBRT同步厄洛替尼已完成了Ⅰ期及Ⅱ期临床研究，其Ⅰ期临床研究显示：厄罗替尼（150mg/ d）同步WBRT（30Gy/10次）治疗NSCLC多发脑转移，未出现明显的神经系统毒性反应，7例随访患者中有5例颅内疗效达到了PR，2例达到了SD；Ⅱ期临床研究显示：联合治疗的颅内ORR为86%，全组患者及EGFR突变阳性患者的中位生存期分别为11.8个月及19.1个月，较单用WBRT疗效的历史数据有明显优势 ^{［40，41］}。但WBRT同步吉非替尼的Ⅱ期临床研究（SAKK70/03）结果并不理想，联合吉非替尼组的中位OS只有6.3个月 ^［42］。此外，RTOG0320Ⅲ期临床研究得到的也是阴性结果，该研究比较了WBRT+SRS与WBRT+SRS联合替莫唑胺或厄洛替尼在NSCLC脑转移患者中的疗效差异，其因入组困难而提前终止，最后入组例数为126例，从其研究终止时的数据来看，WBRT+SRS联合厄洛替尼的疗效似乎较WBRT+SRS更差（中位OS：6.1个月 vs. 13.4个月，P=0.94；中位PFS：4.8个月 vs. 8.1个月；6个月颅内进展率：20% vs. 16%），同时其3～5级毒性反应的发生率更高（49% vs. 11%，P＜0.001） ^［43］。综合以上研究的结果，放疗联合EGFR-TKI能否进一步提高NSCLC脑转移的疗效目前还无定论，虽然回顾性临床研究及Ⅰ～Ⅱ期临床研究结果较为理想，但Ⅲ期临床研究却没有得到阳性结果。我们也注意到：以上研究纳入的人群严格上来说皆为非选择性人群，即包含了EGFR敏感突变阳性及阴性的两类患者，而在这两类患者中放疗和EGFR-TKI对疗效的贡献肯定存在着差异。因从EGFR-TKI治疗中获益的人群主要是EGFR突变阳性患者，所以我们真正应关心的是联合治疗较单用放疗或EGFR-TKI是否对EGFR突变阳性的患者疗效更好，而这就需要一个严格设计的随机对照研究来加以验证。

理论上EGFR-TKI联合同步放疗治疗EGFR敏感突变阳性NSCLC脑转移主要有两个目的：使颅内肿瘤病灶同时接受EGFR-TKI及放疗两种不同机制杀伤，从而提高颅内的局部控制率；放疗后（特别是WBRT后）颅内的血脑屏障得以破坏，使得EGFR-TKI的脑脊液通透率得以提高，从而增进EGFR-TKI的疗效。目前EGFR-TKI联合放疗时使用的用药剂量多为标准剂量，如果EGFR-TKI对于EGFR敏感突变阳性患者的最佳颅内剂量同颅外剂量并不一致这个假设得以成立，那么就还需考虑在EGFR-TKI达到最佳颅内剂量后，放疗是否还能够进一步增加颅内的局部控制率。我中心前期完成的ICOME研究中，埃克替尼的脑脊液药物浓度及脑脊液通透率在375mg、每天3次时达到最大值，同时高剂量组（375～500mg、每天3次）的患者在单药埃克替尼治疗7天后，5/9的患者颅内病灶达到PR，8/9的患者颅内病灶缩小。该结果可能提示了高剂量EGFR-TKI对颅内病灶快速控制的良好疗效，那么在EGFR-TKI一种治疗即可达到满意效果的基础上是否还有必要加入同步放疗就值得进一步商榷。此外，同样在ICOME研究中，全组患者在WBRT前、WBRT完成后1天及WBRT完成后1个月共检测3次脑脊液的通透率，结果显示3个时间点脑脊液通透率无明显差异（5.90%±5.74% vs. 4.98%±4.84% vs. 3.78%±2.34%，P=0.2770） ^［25］。这个结果同WBRT后会明显增加埃克替尼脑脊液通透率的预想截然不同，这可能提示了在颅内转移病灶已破坏了周围血脑屏障的前提下，WBRT并不能进一步提高EGFR-TKI的脑脊液通透率。

EGFR-TKI联合同步放疗除了考虑疗效以外，其对神经认知功能的毒副作用也是需要关注的问题。虽然治疗导致的NSCLC脑转移患者出现神经认知功能障碍可能混杂多种因素（包括肿瘤本身或其所致的副瘤综合征、抗惊厥药物及激素等），同时目前各个临床研究所应用的神经系统晚期放射损伤的分级方案也不统一（包括了CTC分级、RTOG/EORTC晚期放射损伤分级及SOMA分级等），而何种神经认知功能检测量表最适合于该类患者也无定论，但脑部放疗可能导致患者正常脑组织晚期损伤进而诱发神经认知功能障碍已是共识 ^［44］。局部进展期NSCLC预防性全脑照射（Prophylactic Cranial Irradiation，PCI）的Ⅲ期临床研究（RTOG0214）显示：接受PCI的患者1年后其短期记忆（26% vs. 7%，P=0.03）及远期记忆（32% vs. 5%，P=0.008）皆有明显下降。此外，我中心前期的回顾性临床研究也显示：NSCLC脑转移患者接受WBRT同步颅内病灶局部HFSRT推量联合EGFR-TKI较单用放疗的2～3级神经认知功能障碍及2级脑白质病的发生率更高（63.6% vs. 5.6%，P=0.01）。因此，在合理剂量的EGFR-TKI已对颅内肿瘤转移病灶取得良好控制的前提下，推迟脑部放疗可能也是一种合理的选择。

针对EML4-ALK融合基因阳性的TKI药物克唑替尼上市时间较短，治疗NSCLC脑转移的临床研究相应较少，但从已有的报道文献来看，其同EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变阳性NSCLC脑转移有诸多相似之处。同颅外病灶相似，颅内病灶ALK基因突变的发生率也较低，文献报道NSCLC脑转移病灶中发生ALK异位及ALK扩增的比率为3%及11% ^［45］。与EGFR-TKI类似，克唑替尼的脑脊液通透率也很低，个案报道为0.26% ^［46］，但其单药治疗EML4-ALK融合基因阳性NSCLC脑转移却有较好的疗效。Costa等回顾性分析了克唑替尼Ⅲ期临床研究P1001和P1005中275例EML4-ALK融合基因阳性NSCLC脑转移病灶的治疗效果，结果发现克唑替尼对颅内病灶的疗效与颅外病灶相当，12周的颅内疾病控制率为56% ^［47］。同样，克唑替尼也有个案报道，EML4-ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者在常规剂量克唑替尼治疗失败后，增加剂量又重新有效 ^［48］。

既往肿瘤脑转移的治疗手段有限、疗效较差，颅内病灶进展往往是患者死亡的主要原因。随着手术、放疗及肿瘤内科治疗的发展，肿瘤脑转移的治疗疗效已有了长足的进步，但这种进步也进入了一个瓶颈效应阶段。目前，针对驱动基因表达阳性患者，分子靶向药物的应用显示了良好的治疗效应。现有临床研究证据表明，对于EGFR敏感突变阳性或是EML4-ALK融合基因阳性的无症状脑转移患者，EGFR-TKI及ALK-TKI是一个合理的治疗选择，而对于多发脑转移标准治疗手段的全脑放疗，基于其治疗的瓶颈效应和姑息疗效的认识，以及放疗对患者中枢神经认知功能损伤的并发症，推迟放疗介入的时间也是一种合理的选择。

总之，确定肺癌脑转移多学科治疗的优先方案，还需要针对不同的亚组人群，设计与进行不同治疗手段组合的临床研究加以验证，不仅获得生存获益，更要重视与保障患者的生活质量。

1. Chen AM，Jahan TM，Jablons DM，et al. Risk of cerebral metastases and neurological death after pathological complete response to neoadjuvant therapy for locally advanced nonsmallcell lung cancer：clinical implications for the subsequent management of the brain. Cancer. 2007；109（8）：1668-1675.

2. Mujoomdar A，Austin JH，Malhotra R，et al. Clinical predictors of metastatic disease to the brain from non-small cell lung carcinoma：primary tumor size，cell type，and lymph node metastases. Radiology. 2007；242（3）：882-888.

3. Rades D，Haatanen T，Schild SE，et al. Dose escalation beyond 30 grays in 10 fractions for patients with multiple brain metastases. Cancer. 2007；110（6）：1345-1350.

4. Liu WJ，Zeng XT，Qin HF，et al. Whole brain radiotherapy plus chemotherapy in the treatment of brain metastases from lung cancer：a meta-analysis of 19 randomized controlled trails. Asian Pac J Cancer Prev. 2012；13（7）：3253-3258.

5. Kocher M，Soffietti R，Abacioglu U，et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases：results of the EORTC 22952-26001 study. J Clin Oncol. 2011；29（2）：134-141.

6. Soon YY，Tham IW，Lim KH，et al. Surgery or radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus surgery or radiosurgery alone for brain metastases. Cochrane Database Syst Rev. 2014；3：CD009454.

7. Mehta MP，Paleologos NA，Mikkelsen T，et al. The role of chemotherapy in the management of newly diagnosed brain metastases：a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010；96（1）：71-83.

8. Barlesi F，Gervais R，Lena H，et al. Pemetrexed and cisplatin as first-line chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer （NSCLC）with asymptomatic inoperable brain metastases：a multicenter phase Ⅱ trial（GFPC 07-01）. Ann Oncol. 2011.

9. Fan Y，Huang Z，Fang L，et al. Chemotherapy and EGFR tyrosine kinase inhibitors for treatment of brain metastases from non-small-cell lung cancer：survival analysis in 210 patients. Onco Targets Ther. 2013；6：1789-1803.

10. Bearz A，Garassino I，Tiseo M，et al. Activity of Pemetrexed on brain metastases from Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer. 2010；68（2）：264-268.

11. Moscetti L，Nelli F，Felici A，et al. Up-front chemotherapy and radiation treatment in newly diagnosed nonsmall cell lung cancer with brain metastases：survey by Outcome Research Network for Evaluation of Treatment Results in Oncology. Cancer. 2007；109（2）：274-281.

12. Lee DH，Han JY，Kim HT，et al. Primary chemotherapy for newly diagnosed nonsmall cell lung cancer patients with synchronous brain metastases compared with whole-brain radiotherapy administered first：result of a randomized pilot study. Cancer. 2008；113（1）：143-149.

13. Robinet G，Thomas P，Breton JL，et al. Results of a phase Ⅲ study of early versus delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine combination in inoperable brain metastasis of non-small-cell lung cancer：Groupe Francais de Pneumo-Cancerologie（GFPC）Protocol 95-1. Ann Oncol. 2001；12（1）：59-67.

14. Abbott NJ，Patabendige AAK，Dolman DEM，et al. Structure and function of the blood-brain barrier. Neurobiology of Disease. 2010；37（1）：13-25.

15. Gow CH，Chang YL，Hsu YC，et al. Comparison of epidermal growth factor receptor mutations between primary and corresponding metastatic tumors in tyrosine kinase inhibitornaive non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2009；20（4）：696-702.

16. Burel-Vandenbos F，Ambrosetti D，Coutts M，et al. EGFR mutation status in brain metastases of non-small cell lung carcinoma. J Neurooncol. 2013；111（1）：1-10.

17. Villalva C，Duranton-Tanneur V，Guilloteau K，et al. EGFR，KRAS，BRAF，and HER-2 molecular status in brain metastases from 77 NSCLC patients. Cancer Med. 2013；2（3）：296-304.

18. Berghoff AS，Magerle M，Ilhan-Mutlu A，et al. Frequent overexpression of ErbB - receptor family members in brain metastases of non-small cell lung cancer patients. APMIS. 2013；121（12）：1144-1152.

19. Ceresoli GL，Cappuzzo F，Gregorc V，et al. Gefitinib in patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer：a prospective trial. Ann Oncol. 2004；15（7）：1042-1047.

20. Song Z，Zhang Y. Gefitinib and erlotinib for non-small cell lung cancer patients who fail to respond to radiotherapy for brain metastases. J Clin Neurosci. 2014；21（4）：591-595.

21. Jamal-Hanjani M，Spicer J. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in the treatment of epidermal growth factor receptor-mutant non-small cell lung cancer metastatic to the brain. Clin Cancer Res. 2012；18（4）：938-944.

22. Wu YL，Zhou C，Cheng Y，et al. Erlotinib as second-line treatment in patients with advanced non-small-cell lung cancer and asymptomatic brain metastases：a phase Ⅱ study （CTONG-0803）. Ann Oncol. 2013；24（4）：993-999.

23. Iuchi T，Shingyoji M，Sakaida T，et al. Phase Ⅱ trial of gefitinib alone without radiation therapy for Japanese patients with brain metastases from EGFR-mutant lung adenocarcinoma. Lung Cancer. 2013.

24. Porta R，Sanchez-Torres JM，Paz-Ares L，et al. Brain metastases from lung cancer responding to erlotinib：the importance of EGFR mutation. Eur Respir J. 2011；37（3）：624-631.

25. L. Zhou，J. He，W. Xiong，et al. Phase I trial of icotinib combined with whole brain radiotherapy for EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with brain metastases. 2014 ASCO annual meeting，Abstract ID：8110.

26. Eichler AF，Chung E，Kodack DP，et al. The biology of brain metastases-translation to new therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2011；8（6）：344-356.

27. McKillop D，Partridge EA，Kemp JV，et al. Tumor penetration of gefitinib（Iressa），an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor. Mol Cancer Ther. 2005；4（4）：641-649.

28. Chen Y，Wang M，Zhong W，et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of Gefitinib in a mouse model of nonsmall-cell lung carcinoma with brain metastasis. Lung Cancer. 2013；82（2）：313-318.

29. Weber B，Winterdahl M，Memon A，et al. Erlotinib Accumulation in Brain Metastases from Non-small Cell Lung Cancer：Visualization by Positron Emission Tomography in a Patient Harboring a Mutation in the Epidermal Growth Factor Receptor. J Thorac Oncol. 2011；6（7）：1287-1289.

30. Fidler IJ，Yano S，Zhang RD，et al. The seed and soil hypothesis：vascularisation and brain metastases. Lancet Oncol. 2002；3（1）：53-57.

31. Jackman DM，Holmes AJ，Lindeman N，et al. Response and resistance in a non-small-cell lung cancer patient with an epidermal growth factor receptor mutation and leptomeningeal metastases treated with high-dose gefitinib. J Clin Oncol. 2006；24（27）：4517-4520.

32. Hata A，Kaji R，Fujita S，et al. High-dose erlotinib for refractory brain metastases in a patient with relapsed nonsmall cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2011；6（3）：653-654.

33. McKillop D，Hutchison M，Partridge EA，et al. Metabolic disposition of gefitinib，an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，in rat，dog and man. Xenobiotica. 2004；34（10）：917-934.

34. Chinnaiyan P，Huang S，Vallabhaneni G，et al. Mechanisms of enhanced radiation response following epidermal growth factor receptor signaling inhibition by erlotinib（Tarceva）. Cancer Res. 2005；65（8）：3328-3335.

35. Gow CH，Chien CR，Chang YL，Chiu YH，Kuo SH，Shih JY，et al. Radiotherapy in Lung Adenocarcinoma with Brain Metastases：Effects of Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations on Clinical Response. Clinical Cancer Research. 2008；14（1）：162-168.

36. Johung KL，Yao X，Li F，et al. A clinical model for identifying radiosensitive tumor genotypes in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res. 2013；19（19）：5523-5532.

37. Lee HL，Chung TS，Ting LL，et al. EGFR mutations are associated with favorable intracranial response and progression-free survival following brain irradiation in nonsmall cell lung cancer patients with brain metastases. Radiat Oncol. 2012；7：181.

38. Zeng YD，Zhang L，Liao H，et al. Gefitinib alone or with concomitant whole brain radiotherapy for patients with brain metastasis from non-small-cell lung cancer：a retrospective study. Asian Pac J Cancer Prev. 2012；13（3）：909-914.

39. Zhou L，Liu J，Xue J，et al. Whole brain radiotherapy plus simultaneous in-field boost with image guided intensitymodulated radiotherapy for brain metastases of non-small cell lung cancer. Radiat Oncol. 2014；9（1）：117.

40. Lind JS，Lagerwaard FJ，Smit EF，et al. Phase I study of concurrent whole brain radiotherapy and erlotinib for multiple brain metastases from non-small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009；74（5）：1391-1396.

41. Welsh JW，Komaki R，Amini A，et al. Phase Ⅱ trial of erlotinib plus concurrent whole-brain radiation therapy for patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2013；31（7）：895-902.

42. Pesce GA，Klingbiel D，Ribi K，et al. Outcome，quality of life and cognitive function of patients with brain metastases from non-small cell lung cancer treated with whole brain radiotherapy combined with gefitinib or temozolomide. A randomised phase Ⅱ trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research（SAKK 70/03）. European Journal of Cancer. 2012；48（3）：377-384.

43. Sperduto PW，Wang M，Robins HI，et al. A phase 3 trial of whole brain radiation therapy and stereotactic radiosurgery alone versus WBRT and SRS with temozolomide or erlotinib for non-small cell lung cancer and 1 to 3 brain metastases：Radiation Therapy Oncology Group 0320. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013；85（5）：1312-1318.

44. Lin NU，Wefel JS，Lee EQ，et al. Challenges relating to solid tumour brain metastases in clinical trials，part 2：neurocognitive，neurological，and quality-of-life outcomes. A report from the RANO group. The Lancet Oncology. 2013；14 （10）：e407-e16.

45. Preusser M，Berghoff AS，Ilhan-Mutlu A，et al. ALK gene translocations and amplifications in brain metastases of nonsmall cell lung cancer. Lung Cancer. 2013；80（3）：278-283.

46. Costa DB，Kobayashi S，Pandya SS，et al. CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib. J Clin Oncol. 2011；29（15）：e443-445.

47. Costa DB，Shaw AT，Ou Sgi. Clinical experience with crizotinib in patients with advanced ALK-rearranged nonsmall cell lung cancer and brain metastases in PROFILE 1005 and PROFILE 1007. 2013 WCLC，Abstract ID：2932.

48. Peled N，Zach L，Liran O，et al. Effective crizotinib schedule for brain metastases in ALK rearrangement metastatic nonsmall-cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2013；8（12）：e112-113.