中国的流行病学调查显示，肺癌在各种肿瘤中的发生率及死亡率均占据首位，其中80%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），尽管NSCLC在手术、放疗、化疗、靶向治疗方面取得很大的进展，但晚期NSCLC患者的5年生存率仍然很低，寻找肺癌新的治疗策略成为目前研究的焦点。

肿瘤局部浸润的免疫细胞、间质细胞及所分泌的活性介质等与肿瘤细胞共同构成的局部内环境又被称之为肿瘤微环境。肿瘤微环境对肿瘤恶性生物学行为具有重要调控作用已被众多学者公认，肿瘤的异质性不仅体现在肿瘤细胞本身携带的众多突变，而且也表现在肿瘤微环境组成的差异及动态变化。肿瘤微环境中募集的大量免疫细胞与肿瘤发生、发展以及患者预后相关。血管生成即新生血管的形成，可促进肺癌及其他恶性肿瘤的疾病进展和远处转移。本文将从肺癌靶向治疗、抗血管生成治疗、免疫治疗三个方面进行综述。

肿瘤的生长依赖于肿瘤内血管的生成，肿瘤的血管生成是肿瘤迅速增殖及血行转移的前提，抑制肿瘤的血管生成就会使得肿瘤的生长得不到足够的营养物质，随后肿瘤的生长受到抑制。抗血管生成治疗（anti-angiogenic therapy）是以新生血管为靶点的抗肿瘤方法，最直接的靶点应是血管内皮细胞和肿瘤血管网，其数量与初始疗效可能相关。由于新生血管除子宫内膜外很少形成于健康成年人，因此抗血管治疗理论上副作用较少，在临床上应用具有良好的前景。

肿瘤血管生成贯穿肿瘤发生和发展的全过程，肿瘤血管生成抑制药物始终是研究的热点。自1975年肿瘤性血管生成概念的首次提出，到1986年发现血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），1997年首次合成了针对VEGF的抗体——贝伐单抗，抗血管生成终于从实验室走进临床，也首次提高了晚期结直肠癌30%的总生存率（Hurwitz，et al. NEJM 2004）和晚期肺癌19%的总生存率。国内的重组人血管内皮抑素也在肺癌治疗中获得成功。刚刚更新的美国临床肿瘤学年会（ASCO），涉及肺癌的研究最多，其中多数为临床试验的结果。毫无疑问，这些结果将会对临床实践产生重大影响。其中抗血管生成药物贝伐单抗、Ramucirumab及Nintedanib的研究新进展，其结果令人鼓舞。

尽管表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）具有毒副作用小、延长患者生存等优势，但研究表明EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者中位无进展生存（progression-free survival PFS）仅13个月。来自日本的JapicCTI-111390研究对Ⅲb/Ⅳ期或者复发的EGFR突变阳性的非鳞非小细胞肺癌患者采用厄洛替尼+贝伐单抗或者厄洛替尼单药一线治疗，PFS为主要研究终点，其中联合贝伐单抗治疗组中位PFS为16.0个月，厄洛替尼单药治疗组中位PFS为9.7个月（P=0.0015）。

长期以来生物免疫治疗对于肺癌的作用存在着争议，因为通常认为肺癌是一种免疫原性相对比较弱的恶性肿瘤，迄今为止没有明确的肺癌主要肿瘤相关抗原被发现，且肺癌存在着复杂的免疫逃逸机制，例如通过下调MHC、诱导产生调节性T细胞以抑制肿瘤免疫；或通过分泌TGF-β等来破坏免疫微环境。但随着免疫学基础研究的不断发展，越来越多的证据表明提高抗肿瘤免疫应答在改善肺癌患者预后中有着举足轻重的地位。

肺癌免疫治疗包括传统的被动免疫治疗、主动免疫治疗，以及免疫检查点通路抑制剂。

是指通过体外免疫活性物质且不依赖于宿主自身免疫机制而产生作用的治疗，包括过继细胞治疗、细胞因子免疫治疗等。

是指特异性的启动机体免疫系统识别肿瘤，增加抗肿瘤淋巴细胞，转化免疫抑制环境成为免疫刺激环境，主要通过注射免疫疫苗来实现。肿瘤疫苗注射入肿瘤患者体内，诱发出潜在的CD4 ⁺和CD8 ⁺效应T细胞，清除肿瘤细胞。且肿瘤疫苗是肿瘤特异性的，以避免宿主细胞被特异性的效应T细胞攻击。包括Mucin-1疫苗、抗表皮生长因子（EGF）疫苗、黑色素瘤相关抗原（MAGE-A3）蛋白疫苗、转染TGF-β2反义基因、GM-CSF基因修饰肿瘤疫苗、树突状细胞（DC）疫苗等。

肿瘤细胞和周围基质造成额环境可以使T细胞在数目和活性方面受损，对肿瘤生长有利，这种由肿瘤或肿瘤相应周围细胞产生的免疫抑制，已经成为肿瘤的特点。T细胞活性的关闭有几个免疫相关的检查点，其中细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTL A-4），T细胞免疫球蛋白黏蛋白3和程序死亡-1（programmed death-1，PD-1）是调节T细胞聚集和效用功能的共阻碍因子，与他们的配体相结合可导致T细胞对于肿瘤细胞的效应减弱，持续的信号可导致T细胞功能耗竭，包括分化、分泌细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能都相继失去。通过改变T细胞的免疫抑制，可以有效地提高免疫系统对于肿瘤的杀伤作用。T细胞活性检查点，成为免疫治疗的重要的靶点，目前针对于T细胞活性检查点，研究者开发了特异性的检查点靶向阻滞剂。

免疫检查点阻滞剂在调节T细胞应答中发挥着关键性作用，在晚期非小细胞肺癌免疫治疗中已经获得了令人瞩目的初步结果，可能在未来的治疗中起着重要作用。常见的抑制性通路包括抑制细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）或程序化细胞死亡分子-1（PD-1）及其配体（PD-L1）的信号通路。

CTLA-4是一种在T细胞活化早期表达于细胞表面的受体，可与其配体CD80或CD86进行结合。受体与配体结合后产生的信号可使得T细胞钝化，对T细胞的活化起到抑制作用。抗CTLA-4单克隆抗体可通过阻断CTLA-4的抑制性信号以提高和延长中路抑制性T细胞的活化与增殖，从而产生抗肿瘤免疫应答。Iplimumab是一种针对于CTLA-4的全人源单克隆抗体，可阻断CTLA-4及其配体CD80及CD86间的相互作用。2011年美国FDA批准了Iplimumab治疗晚期黑色素瘤，研究显示Iplimumab能够显著提高晚期黑色素瘤的存活率，生存时间延长了3.5个月。Iplimumab联合化疗方式治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床试验正在进行中。

是一个主要表达在活化T细胞上的抑制性受体，其配体PD-L1（programmed death ligand）广泛表达在多种免疫细胞、肿瘤细胞上，PD-1可与其配体PDL-1进行结合。受体与配体结合后产生共刺激信号可使T细胞能够转变为抑制性，对T细胞的活化起到抑制作用并传递负性调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能，使肿瘤细胞逃避集体的免疫监控和杀伤，通过抑制PD-L1/PD-1交互作用可恢复T细胞的抗肿瘤活性，从而带来肿瘤长期缓解。

BMS-936558/MDX-1106/ONO-4538（Nivolumab）是针对PD-1的全人源化的 IgG4 单抗，可以与T细胞上的PD-1高亲和力结合，选择性阻断其与PD-L1/2的相互作用，破坏PDL1/2诱发的负面信号传导并恢复T细胞抗肿瘤功能，Ⅰ期研究中显示出良好的安全性和持久的疗效（多次复治晚期黑色素瘤、肾癌或NSCLC患者），临床研究显示BMS-936558治疗晚期NSCLC的客观有效率为18%，7%的患者病情稳定达到24周或以上，分析显示对鳞状细胞肿瘤更有效，应答率为33%，而对非鳞状细胞肿瘤的应答率为12%。初步结论Nivolumab治疗晚期NSCLC带来早期持久的缓解，且安全性良好，PD-L1状态与肿瘤缓解相关。目前已经进入Ⅲ期临床研究。

2013年Dr. Wolchok对晚期黑色素瘤患者进行了联合抗CTLA4及抗PD-1抗体药物的Ⅰ期临床试验，在联合抗CTLA4抗体Ipilimumab（3mg/kg）和抗PD1抗体Nivolumab（1mg/kg）组，总体有效率达到53%，42%的病人肿瘤缩小80%以上，一年生存率达82%。该方案已经开始对肺癌患者进行Ⅲ期临床试验。

PD-L1是位于T细胞表面的PD-1配体。PD-1受体可与其配体（PD-L1/B7-H1）结合，对T细胞功能进行抑制，并下调其应答。通过单克隆抗体阻断PD-1或PD-L1，从而增强T细胞应答反应。

BMS-936559（anti-PD-L1）是一种可阻断PD-L1的单克隆抗体，PD-L1单抗除了阻断与PD-1的结合外，PD-L1单抗还可阻断与PD-L1与CD80的结合，通过抑制PD-1和PD-L1通路可挽救功能下调的T细胞，恢复T细胞杀伤肿瘤的能力。另外一种PDL-1的药物：MPDL3280A的Ⅰ期临床研究已经开始。

除了上述免疫治疗外，其他一些免疫制剂如Talactoferrin alpha、Toll样受体9激活剂也可通过不同的途径对肺癌起到抑制作用。Talactoferrin alpha可诱导和刺激体内携带肿瘤抗原的幼稚DC成熟并活化，从而诱导机体产生抗肿瘤免疫反应。Toll样受体9激活剂可激活TLR9以降低免疫耐受性、促进肿瘤抗原识别与肿瘤细胞死亡。

近期数据显示EGFR通路的致癌信号传导结构可通过破坏肿瘤微环境的免疫功能而促进肿瘤免疫逃逸，转基因老鼠肺癌模型中EGFR突变表达驱动PD-L/PD-L1通路活化。在从患者得到的NSCLC细胞株中，EGFR通路活化导致PD-L1表达升高，EGFR-TKI治疗EGFR突变人NSCLC肿瘤细胞株下调PD-L1表达，转基因老鼠模型中显示鼠抗PD-1抗体可以阻断EGFR突变的NSCLC肿瘤生长。这些数据提示EGFR靶向治疗联合阻断PD-1的治疗策略或可成为增强治疗效果的新途径。

2014年ASCO会议报告了Nivolumab（IgG 4）+厄洛替尼用于EGFR突变晚期NSCLC患者的安全性和疗效；结果：21例可评估，4例ORR（19%）；9例 SD（43%）；20例厄洛替尼获得性耐药病例中3例PR。1例未接受过厄洛替尼的患者在数据截止时几乎达到CR。厄洛替尼获得性耐药NSCLC使用Nivolumab联合厄洛替尼治疗有持久的临床获益；Nivolumab联合厄洛替尼治疗或可作为EGFR突变NSCLC的一线治疗，安全性和耐受性良好。

目前肺癌的微环境研究尤其是靶向及免疫的Ⅰ/Ⅱ期研究所得到令人鼓舞的结果需要Ⅲ期研究进一步证实，今后研究的重点在于确立晚期NSCLC筛选免疫获益或具有免疫应答的获益人群。此外，目前肺癌免疫治疗的研究遵循了一个重要的临床疗效评价标准的变化，即由“肿瘤是否缩小”向“延长患者总生存期”的转变，这是需要在以后的免疫治疗中得到重视的。同时积极探索免疫与各种靶向及血管靶向治疗的相互结合及治疗顺序、最佳方案及疗效评价指标。