第四章　血液透析设备和装置

第一节　透　析　器

一、透析器发展历史

透析器(dialyzer)由透析膜及其支撑结构组成,是血液透析治疗的核心部分。历经半个多世纪的发展,透析器已经从最初复杂、笨重、低效的转筒式透析器,演变至目前广泛使用的简单、轻便、高效的中空纤维透析器。作为透析器核心的透析膜,其理化和生物特性也较早期透析膜有了质的飞跃。纵观透析器和透析膜的发展历程,大致可分成3 个阶段。

20 世纪早期,透析治疗仅处于试验阶段。1924 年HassG 使用火棉透析器对人体进行第一次血液透析治疗。1944 年美国医师Kolff W 应用转筒式人工肾(rotating drum)第一次救治急性肾衰竭患者获得成功,这是血液透析历史上的里程碑。1947 年瑞典学者Alwall N 发明了第一个具有超滤功能的固定式管型透析器。1956 年 Kolff 和Watschinger 研制成功第1台蟠管型透析器(coil dialyzer),并被用于临床治疗急性肾衰竭和药物中毒,后由美国Travenol 公司批量生产。1960 年挪威Kiil 在早期平流型透析器基础上研制成平板型透析器,即所谓Kiil 型平板透析器(parallel plate dialyzer),这种透析器具有阻力小、不需要血泵、透析膜一次性使用、消毒方便、价格低廉等优点,促进了人工肾的发展与普及,直至20 世纪70 年代,仍有不少中心在使用平板型透析器。1966 年美国Stewart R 研制出第一个乙酸纤维膜材料的中空纤维透析器(hollow fiber dialyzer),它具有体积小、透析效率高、除水能力强等优点,逐渐成为透析器的主流设计。

这一阶段的透析治疗已逐渐趋于标准化,中空纤维透析器成为主流,人们对膜的清除性能、膜材料、透析膜的生物相容性等方面有不少新的认识,合成膜透析器开始应用于临床。

早期透析治疗以清除尿素、肌酐等小分子毒素和水分为目的。当时观点认为,小分子毒素清除依赖于浓度梯度驱动的扩散作用,而水分的清除则通过压力梯度下的对流作用,因此早期透析膜所能承受的压力阈值不高。1967 年Bluemle LW 等通过研究发现,增加压力梯度能够有效增加毒素清除,这一研究促进了以对流为主要原理的血液滤过(hemofiltration)的发展。与此同时,对尿毒症毒素的研究也认为血液透析治疗应给予中分子毒素足够的清除。因此,传统的纤维素膜已不能很好地满足临床需求。1969 年,Hospal 以丙烯腈、甲代烯丙基磺酸钠共聚物(acrylonitrile sodium methallysulfonate copolymer)为原料,研制出第一个合成膜(synthetic membrane)透析器,即AN69 膜透析器。随后其他类型的合成膜透析器广泛应用于临床,如聚甲基丙烯酸甲酯膜(1977,Toray,日本东丽)、聚酰胺膜(1982,Gambro,瑞典金宝)、聚砜膜(1983,Fresenius,德国费森)。

对透析膜生物相容性的认识促进了合成膜透析器的应用。1968 年,Kaplow 和Goffinet首次报道应用改良纤维素膜进行透析的尿毒症患者白细胞计数一过性降低。Craddock 等进一步研究发现上述现象的机制在于纤维素膜表面的羟基对补体C3 的激活。以后,对透析膜性能的评价开始综合考虑清除效能、对凝血机制的影响及生物相容性等多方面。相比早期的纤维素膜,合成膜材料具有良好的清除性能和较佳的生物相容性,因此得以在临床上广泛应用。以高质量的合成膜为基础,配合具备自动超滤控制功能的透析机,血液透析治疗的模式也延伸出血液透析滤过、高通量透析等新的治疗手段。

这一阶段人们主要致力于在膜材料、透析清除性能、消毒方式等方面不断优化和改良透析器。

在透析膜材料上,对透析膜生物相容性的认识不断深入。人们发现,透析膜生物相容性和膜材料的分子结构关系密切。透析膜表面对蛋白的吸附和膜表面氢键基团、电荷数以及亲疏水能力均有关系,生物相容性较好的透析膜具有较少的亲水基团、较低的电荷及亲水性和疏水性的良好平衡。疏水性为主的透析膜材料能够吸附蛋白和血小板,而亲水性为主的膜材料则激活补体和细胞。因此,理想的膜材料应该很好地平衡亲水性和疏水性。目前新型合成膜材料在此方面较早期已有较多改进。

新的一些评价透析膜清除性能的指标如β₂-微球蛋白逐步应用于临床。1986 年,Geyjo等报道了β₂-微球蛋白和透析患者淀粉样变等并发症的关系。由于传统的低通量透析无法清除β₂-微球蛋白,且研究表明生物相容性差的透析膜反而促使β₂-微球蛋白生成,这些研究结果促进了高通量透析和血液透析滤过等治疗模式的推广。与此同时,人们也发现,高通量透析膜不能完全阻止透析液侧的污染物如内毒素等进入人体,在出现反超滤现象时这种风险更大。尽管超纯透析液应用和内毒素滤过器能够降低上述风险,但也促使人们在透析膜材料的研制中考虑到透析膜对细菌内毒素、细菌DNA 片段等有害物质的吸附作用。

在透析器的消毒方式方面也有新的发展。早期透析器的消毒剂多采用环氧乙烷,且透析器的封装材料中使用了以环氧乙烷为原材料生产的聚氨酯材料,可导致首次使用综合征。目前使用环氧乙烷技术消毒的透析器已经大幅降低,封装材料中的聚氨酯比例也显著降低,并在生产中使用除气技术尽可能降低环氧乙烷残存量。除环氧乙烷消毒外,γ 射线消毒和高温蒸汽消毒业已十分常见。γ 射线消毒要求膜材料聚合物稳定性较好,否则可能引起透析膜材料退化变质,高温蒸汽消毒是理论上最佳的消毒方法,但对膜材料分子结构的热稳定性有较高的要求。这些改进的消毒方式也是膜材料改良中应加以考虑的因素。

21 世纪以来,随着生产工艺水平的进步,透析膜材料的更新和改良速度很快。透析膜的功能也不仅限于清除毒素和水分,一些具有特殊性能的透析器,如肝素覆层、多黏菌素B修饰、维生素E 修饰等透析膜,也开始针对特定患者逐步应用于临床。随着医疗实践经验的丰富以及透析工程技术学的进步,对透析膜和透析器的认识也必将不断深入。

二、透析膜

透析膜是透析器的核心部分。对透析膜的评价主要包括其理化特性和生物相容性。透析膜的理化特性主要指透析膜材料的物理性质、化学结构及膜通透性等,决定了透析膜对体内毒素的清除能力和生物相容性。透析膜的生物相容性指透析膜对白细胞、补体系统和凝血系统等的活化作用。透析膜的上述理化特性很大程度上决定了血液透析患者治疗的有效性和安全性。对于血液净化用的透析膜有一些基本要求:①所需清除的中、小分子量物质容易透过,一般不允许透过蛋白质;②具有适宜的超滤渗水性;③有足够的湿态强度与耐压性;④具有良好的血液相容性,不引起血液凝固、溶血现象发生;⑤对人体安全无害;⑥灭菌处理后,膜性能不改变。

目前用于临床的透析膜根据其材料性质,可分为纤维素衍生膜(regenerated cellulosic membrane)、改良纤维素膜(modified cellulosic membrane)和合成膜(synthetic membrane)三类。

纤维素衍生膜以铜仿膜、乙酸膜等为代表。由于其原料易得,价格低廉,且其溶质清除率能够满足血液透析基本的要求,因此在透析发展的早期阶段较常用。但由于纤维素衍生膜对中、大分子尿毒症毒素清除能力差,且生物相容性无法令人满意,因此目前临床已基本不再应用。改良纤维素膜以双乙酸膜(cellulose diacetate,CDA)和三乙酸膜(cellulose triacetate,CTA)为代表,是以纤维素膜为基础,通过嵌段、共聚、接枝等方法制备和开发而成的新型透析膜材料。纤维素衍生膜和改良纤维素膜两种透析膜材料均以纤维素为原料,因此也可将两者统称为纤维素为基础的透析膜(cellulose-based membrane),以区别于以高分子共聚物为原料的合成膜(synthetic membrane)。

合成膜是目前临床上应用最为广泛的透析膜材料。合成膜由人工技术合成的高分子材料经特殊工艺生产而成,根据高分子共聚物的化学结构式不同可分成聚砜膜、聚醚砜膜、AN69 膜等,而根据其断面物理结构特点又可分成对称膜(symmetric membrane)和非对称膜(asymmetric membrane)两类。合成膜具有生物相容性好,通透性高,可清除中、大分子毒素,具有一定的吸附能力等多项优点,因此在临床实践中得以广泛应用。

临床常见的各类型透析膜分类见表4-1-1。纤维素膜/合成膜的断层微观结构示例见图4-1-1。

表4-1-1　临床常用的各类型透析膜

图4-1-1　纤维素膜/合成膜的断层微观结构示例

纤维素衍生膜以铜仿膜和乙酸膜为代表,是最早广泛应用于临床的透析膜。纤维素衍生膜对小分子毒素和水分的清除效果较好,能够满足血液透析的基本要求,但对中分子物质的清除效率差。通过降低膜厚度等改良生产工艺,可改善纤维素膜的清除能力。纤维素膜的生物相容性较差,如铜仿膜可经过旁路途径激活补体,在透析过程中造成白细胞一过性下降、血氧分压下降、首次使用综合征等不良反应。长时间接触铜仿膜可激活单核巨噬细胞系统,通过释放白介素-1 而刺激免疫细胞,造成β₂-微球蛋白水平增高。由于上述原因,目前纤维素衍生膜在临床已较少使用。

改良纤维素膜以双乙酸膜、三乙酸膜等为代表,目前在临床上仍有应用。改良纤维素膜在膜清除效能、生物相容性等方面均较纤维素衍生膜有较大改进。双乙酸膜和三乙酸膜的化学结构见图4-1-2,两者化学结构的主要区别是纤维素结构中的糖单体3 个羟基被相应乙酰基替代的数量。

图4-1-2　双醋酸膜和三醋酸膜的化学结构

合成膜是目前临床应用最为广泛的透析膜,其最大优点是良好的生物相容性。生物相容性指生物膜对白细胞和补体系统的活化作用。透析膜的补体活化比例通常取决于亲水性和疏水性之间的平衡。合成膜疏水性较强的特点,可明显降低补体活化程度,显著改善其生物相容性。同时,部分类型合成膜如AN69 膜等对中、小分子蛋白具有一定的吸附能力,可降低体内炎症因子水平,拓展了其临床适用范围。常见合成膜性能介绍和化学结构如下:

AN69 膜是最早研发成功的合成膜,其化学结构由聚丙烯腈(polyacrylonitrile,PAN)和甲基丙烯磺酸钠(sodium methallyl sulfonate)组成。AN69 膜亲水性较强,在显微镜下其膜结构为同质性对称的水凝胶结构(见图4-1-1),具有一定的吸附性。由于分子几乎可以到达所有用于吸附的聚合物连接链,使AN69 可提供整体、大量的吸附容量。多项研究都显示AN69 膜材有吸附多种与膜接触后因细胞激活所释放的过敏毒素、细胞毒素和酶等物质的独特能力。因此在特定人群如脓毒症患者中,AN69 膜有一定的应用价值。

在使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的患者中,应用AN69 膜时应特别注意过敏反应。AN69 膜可以激活凝血因子Ⅻa(称之为接触性相位激活),进而促进体内缓激肽生成。正常患者体内可产生血管紧张素转化酶降解缓激肽。但在使用ACEI 的患者中,则可能由于体内缓激肽水平过高而出现血管通透性增加、胃肠道和支气管痉挛等过敏反应的症状。对AN69 膜表面聚乙烯亚胺基团进行修饰,可降低AN69 膜表面负电荷,增加正电荷,减少接触性相位激活,减少AN69 膜的不良反应,这一改良合成膜称之为AN69-ST 膜。AN-69 膜的化学结构见图4-1-3。

图4-1-3　AN-69 膜的化学结构(Hospal AN69 膜/Asahi AN69 膜)

聚砜膜(polysulfone,PS)是目前较为常用的合成膜材料。由砜与聚乙烯吡咯啉酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)反应而形成的聚合物即聚砜物。1983 年,Fresenius 公司首次研发出用于高通量透析的聚砜膜。其他类型聚砜膜(如TorayPolysulfone^®、Helixone^®等)均在此结构基础上进行改良,如加入亲水性较强的PVP 材料,以及通过调整生产工艺过程,使膜的形态学发生变化。

聚醚砜膜(polyethersulfone,PES)是在聚砜膜的基础上增加了多醚基团而生成,多用于生产一次性透析器。聚砜膜和聚醚砜膜是典型的合成透析膜,膜结构稳定性好,可以接受几乎全部的透析器消毒方式。同时在生物相容性、清除效能等方面具有很好的性能指标。聚砜膜对内毒素尚有吸附作用。因此在世界范围内应用甚广。聚砜膜和聚醚砜膜的化学分子结构见图4-1-4。

图4-1-4　聚砜膜和聚醚砜膜的化学分子结构

膜材料为PMMA。按照空间构象不同,PMMA 可分为对称和非对称结构,两者是同分异构体。在不同系列的PMMA膜中,两种同分异构体的比例略有不同。PMMA 膜疏水性较强,膜结构具有较好的同质性和均一性,因此也具有一定的吸附作用。所有的PMMA 膜仅能经由γ 射线消毒,不能经由蒸汽或环氧乙烷消毒。PMMA 膜的化学结构见图4-1-5。

图4-1-5　PMMA 膜的化学结构

是疏水性较强的芳香族脂肪酸共聚而成,同时加入了亲水性较强的PVP。PVP 可以使得聚酰胺均匀分布,分布密度达到纳米级水平(20～50nm),使在很小的区域内多种化学物均匀分布,组成微区域结构(domain structure)。在微观结构上,聚酰胺的疏水性和PVP 的亲水性能够较好的平衡,提高了生物相容性。同时,由于PVP聚合物链会缠绕在聚合物网中,成为膜整体的一部分,因而对中分子溶质的通透性增强,而限制白蛋白的通过,能够提高膜的物质转运效能。

聚酰胺膜因含PVP,透析器仅能由环氧乙烷消毒。以此为基础进行研发的polyamix 膜,在原膜材料中加入聚醚砜成分,使得膜分成3 层膜结构,内层膜对溶质形成选择性的筛滤屏障,主要由聚酰胺和PVP 构成;中间层为膜提供稳定的机械抗力,在消毒过程中稳定膜的构象,主要由聚醚砜膜构成;外层膜可以滞留吸附内毒素,主要由聚酰胺构成。polyamix 膜可使用蒸汽消毒。聚酰胺膜和PVP 的化学分子式见图4-1-6。

图4-1-6　聚酰胺膜和PVP 的化学分子式

是由乙烯和乙酸乙烯共聚,然后通过酯交换脱乙酸根而制成。由于聚乙烯链段和聚乙烯醇链段的亲疏水性不同,结晶形态亦不同,因此调节EVAL 分子中两者比例可以制备出不同渗透性能的膜材料。EVAL 膜亲水性较强,对凝血系统的影响小,在透析治疗过程中可以减少肝素用量。同时研究发现EVAL 膜对蛋白的吸附性和免疫系统激活等生物相容性方面要优于纤维素衍生膜。EVAL 膜透析器使用环氧乙烷或γ 射线消毒。EVAL 膜化学结构见图4-1-7。

图4-1-7　EVAL 膜的化学结构

透析膜材料的技术改良和革新可促进透析技术不断进步。对一些经典的合成膜材料进行修饰,可更有针对性的应用于特定类型患者。如前所述的AN-69 ST 膜,可有效减少AN69膜对凝血因子的激活,并且正电荷尚可和肝素结合,增加膜的使用寿命。新近研发的oXiris以AN69-ST 膜为基础进行修饰,尚可增强内毒素的吸附功能。此外,目前常用的透析膜并不能有效清除大分子毒素,通过改良透析膜的生产工艺,一些高截点(high cut-off,HCO)膜也逐步应用于临床。HCO 膜可清除分子量较大的尿毒症毒素、炎症介质和细胞因子,部分HCO膜对白蛋白和白蛋白结合毒素也有一定的清除能力。这些新型透析膜的应用尚需要积累更多临床证据。

三、透析器清除效能评价标准

通量和效能是评价透析器清除效能的常用指标。

通量是评价透析膜性能的重要指标。广义上的通量指的是透析膜的通透性。目前对通量的评价标准主要依据透析膜和滤膜对水的清除能力,用超滤系数[ultrafiltration coefficient,Kuf,单位ml/(mmHg·h)]表示,意义为单位时间内单位压力下单位面积的透析膜超滤水的量。根据膜的Kuf 值将透析器分为低通量、中通量和高通量透析器。以Kuf 为标准划分透析器标准并不统一。以低通量透析器为例,欧洲标准为Kuf<10ml/(mmHg·h),而美国则为Kuf<8ml/(mmHg·h)。与之对应,高通量透析器的标准也并不一致,如欧洲标准为Kuf>20ml/(mmHg·h),而在HEMO 研究中定义高通量透析器为Kuf>14ml/(mmHg·h)。中通量透析器介于低、高通量透析器之间。如透析膜的通量高于普通的高通量透析器,达到50ml/(mmHg·h)以上,临床上主要应用于血液滤过治疗,通常也称之为血滤器。

此外,尚有一些透析器被称之为“高效能”(“high-performance”或“high-efficiency”)透析器。这一定义包含了若干内容,如以通量为标准,这类透析器指的是UFcoeff 比低通量透析器高,但又位于高通量透析器定义范围的低限范围。一般而言,这一标准在欧洲是10～20ml/(mmHg·h),而在美国则为8～15ml/(mmHg·h)。如以透析器膜面积为标准,高效能透析器则指面积至少为1.5m²,甚至超过2.0m² 以上的透析器。因此,高效能透析器和中通量透析器有部分重合。

物质转运系数(mass transfer area coefficient,KoA)也是评价透析膜性能的重要标准指标。KoA 系指在特定血流量和透析液流量下,单位面积的透析膜通过扩散作用对特定溶质的转运能力。如以尿素为标准,则可将透析器分成高效透析器(大于700ml/min)和低效透析器(小于500ml/min),据此也衍生出透析器的“效能”(efficiency)概念。

必须指出的是,对透析器清除性能的评价,其实质是特定条件下透析膜对特定物质的清除能力。因此,由于评价标准不同并由此产生的具体分类,其相互之间并不矛盾,甚至部分重合。在血液透析治疗期间,尚需要评价膜对某种特定药物或溶质的清除能力。特定药物或溶质透过透析膜的能力用筛选系数(sieving coefficient,SC)来表达。SC 无限趋近0 表明该种药物或溶质无法经过透析膜,SC=1 则意味着该溶质可以自由通过透析膜。SC 是对血液透析患者进行药物调整的重要依据之一。

四、透析器的分类和特性

透析器的分类标准不同而有不同的分类方法。根据上述通量标准,透析器的分类和常见代表性透析器见表4-1-2。

表4-1-2　透析器分类和代表性透析器/膜举例

注: ^∗美国标准:<8ml/(mmHg·h); ^∗∗美国标准:8～15ml/(mmHg·h); ^∗∗∗美国标准:8～50ml/(mmHg·h),欧洲标准:>20ml/(mmHg·h),美国HEMO 研究使用标准:>14ml/(mmHg·h);PMMA:聚甲基丙烯酸甲酯;EVAL:聚乙烯-乙烯醇共聚物膜;polysulfone:聚砜膜;polyamide:聚酰胺膜;PES:聚醚砜膜;CTA:三乙酸膜

如前所述,β₂-微球蛋白也是常见的尿毒症毒素,与尿素、肌酐等小分子毒素不同,β₂-微球蛋白的清除对膜的通透性要求更高。因此,β₂-微球蛋白可被用来代替Kuf 评价透析膜的清除性能。日本透析学会根据透析器对β₂-微球蛋白的清除性能,将透析器分成5类,见表4-1-3。

表4-1-3　日本透析学会对血液净化透析器的分类

注:体外清除条件为:Q _B=200ml/min,Q _D=500ml/min

五、透析器复用

在不少国家和地区,透析器复用十分常见。全美1999～2000 年的调查显示,复用透析器比例曾达到约80%。近年来,随着一次性透析器的广泛使用,复用比例在不断下降。在我国,目前大多数血液净化中心(室)也采用一次性透析器,复用透析器的比例逐渐下降。复用透析器的主要优势是减少透析器过敏反应和节省费用,部分透析器复用对抗凝也具有一定优势。

透析器复用必须遵照国家卫生和计划生育委员会委托中华医学会肾脏病学分会制定的《血液透析器复用操作规范》进行操作。乙型和丙型病毒性肝炎、HIV 和梅毒等感染患者不得复用透析器。复用过程中对消毒剂过敏的患者不能复用。

透析器复用应具备专用复用室,内设反渗水接口、全自动或半自动复用机、复用透析器及滤器贮存柜。在复用过程中,应遵守感染控制规范,操作者应穿戴防护手套和防护衣,佩戴眼罩及口罩。如使用全自动或者半自动复用机操作,操作程序应按照厂家产品说明书进行。在透析器或滤器首次复用前贴上透析器复用标签,内容包括姓名、性别、年龄、住院号或门诊号、透析器型号、复用日期、复用次数、操作人员姓名或编号等。

复用后的透析器应进行检测,包括外观检测、性能检测和消毒剂残余量检测。外观检查要求标签字迹清楚,牢固贴附于透析器上;透析器外观正常,无结构损坏和堵塞,端口封闭良好、无泄漏;存储时间在规定期限内。性能检测包括容量监测和压力监测。容量检测要求透析器容量至少应是原有初始容量的80%。压力检测要求维持透析器血室250mmHg 正压30秒,压力下降应<0.83mmHg/s;对高通量膜,压力下降应<1.25mmHg/s。消毒剂残余量检测可根据消毒剂产品的要求,采用相应的方法检测透析器消毒剂残余量,确保符合标准。残余消毒剂浓度要求如下:甲醛<5mg/L,过氧乙酸<1mg/L,雷诺林(renalin)<3mg/L,戊二醛<1～3mg/L。

除上述检测外,复用透析器在使用中需严格监测不良反应。如出现不明原因的发热和/或寒战,以及血管通路侧上肢疼痛等,应注意是否与复用相关,需检测复用冲洗的反渗水内毒素含量及复用透析器消毒剂残余量。

透析器复用次数应依据透析器或滤器测定容积、膜的完整性实验和外观检查来确定,三项中任何一项不符合要求即应废弃。即使复用后各项指标均符合要求,但透析器复用次数仍建议不超过5 次。

(沈波　邹建洲　丁小强)

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