TPF诱导化疗后联合放疗联合靶向治疗局部晚期鼻咽癌的意义

孔琳1　陆嘉德2

1复旦大学附属肿瘤医院　2上海市质子重离子医院

鼻咽癌是中国常见肿瘤之一，近几年，在国内开展的大样本的Ⅲ期临床研究结果获得了国内外同行的认可。对局部晚期鼻咽癌来说，TPF诱导化疗及放疗中联合靶向治疗的价值是热点。本文探讨局部晚期鼻咽癌综合治疗目前存在的问题，并分享最新的临床研究结果。

一、局部晚期鼻咽癌的治疗现状

鼻咽癌对化疗和放射治疗均具有较高的敏感性。早期鼻咽癌应用单纯放射治疗即可获得很好的疗效，5年局控率和总生存率在90%以上；而对局部晚期鼻咽癌，仍以放射治疗为主，联合化疗明显提高了疗效，5年生存率可高达85%左右。根据化疗使用的时机不同，放射与化疗的联合方式有诱导化疗（放疗前）、同期化疗（放疗中）、辅助化疗（放疗后）以及不同时机的结合使用（如诱导化疗联合同期放化疗、同期放化疗联合辅助化疗）。在过去的20年间，已经确定了同期放化疗是局部晚期鼻咽癌的标准治疗策略，调强放射技术是标准放疗技术。

二、局部晚期鼻咽癌综合治疗的存在问题

尽管同期放化疗加或不加辅助化疗已被确认为局部晚期鼻咽癌的标准治疗策略，但还存在以下问题：

1.同期放化疗后辅助化疗的价值尚未明确。广州中山大学肿瘤防治中心马骏等开展了一项多中心Ⅲ期临床研究，入组了508例Ⅲ期和Ⅳab期（T3-4N0除外）鼻咽癌，对照组（251例）为根治性放疗和每周顺铂同期化疗，研究组（257例）采用相同的同期放化疗联合3个疗程的PF方案辅助化疗。该研究首要的观察终点2年无失败生存率（failure-free survival）分别为84%（95% CI：78%～88%）和86%（95%CI：81%～90%），加辅助化疗并没有有效降低风险，风险比为0.74（95% CI 0.49～1.10；P=0.13）。这是目前为止唯一一个大样本的多中心Ⅲ期临床研究，尽管未能证实辅助化疗的疗效，然而大多数肿瘤学家认为，辅助化疗不能使所有患者获益，但能使某些亚组患者获益，如放疗结束后EBV DNA拷贝数仍高的患者，相关的国际多中心临床研究正在进行中。

2.同期放化疗前的诱导化疗的价值被重新评估。

诱导化疗仍然是控制亚临床转移性病灶的有效方式，并且使肿瘤缩小利于后续放射治疗计划的设计。然而，与单纯放疗相比，诱导化疗降低局部区域性复发和远处转移的作用并未能转化为总生存率的获益，其中的原因可能是诱导化疗（PF方案）或局部治疗（单纯2D-RT）的强度不够。在其他头颈部鳞癌中，多项Ⅲ期临床试验已经证实作为诱导化疗的TPF（紫杉烷类+PF）方案优于PF方案。因此，改用紫杉烷类为主的诱导化疗方案或与同期放化疗（IMRT技术）联合有可能改进疗效。

复旦大学附属肿瘤医院孔琳等2007年启动了TPF方案诱导化疗治疗联合同期放化疗局部区域晚期鼻咽癌的Ⅱ期临床研究，共入组了52例Ⅲ期和64例Ⅳab期鼻咽癌。该研究的诱导化疗方案为TPF方案：多西紫杉醇75mg/m2，D1；DDP 75mg/m2，D1；5-FU 500mg/（m2·d），120小时。完成3周期诱导化疗后进行同期放化疗。同期化疗在放射治疗的第一天同时开始，每周给与DDP40mg/m2，共7次，几乎所有的患者均采用调强放射治疗技术（GTV 70Gy/35次）。入组患者均完成了至少了2个疗程的诱导化疗，约90%的患者完成了3个疗程，2/3的患者完成了200mg/m2剂量强度的同期化疗，最常见的毒副作用是重度骨髓抑制，发生率为55.2%。该研究的最新随访结果显示，5年总生存率（OS）、无进展生存率（PFS）、无局部复发生存率（LPFS）和无远处转移生存率（DMFS）分别为87.0%、74.4%、89.8%和92.9%。

诱导化疗联合同期放化疗的优势也在Ⅲ期临床研究中得到了验证，2项由广州中山大学肿瘤防治中心牵头的多中心Ⅲ期随机对照研究均证实了在同期放化疗的基础上加用诱导化疗较同期放化疗提高了疗效。其中一项研究采用TPF方案诱导化疗联合同期顺铂放化疗对比同期放化疗，自2011年3月至2013年8月共纳入了480名病理确诊为非角化型鼻咽癌的T3-4N1M0/TxN2-3M0患者。TPF诱导化疗联合同期放化疗将3年无瘤生存率从72%提高到80%（P=0.034），3年总生存率从86%提高到92%（P=0.029），3年无远处转移生存率从83%提高到90%（P=0.031）。

3.如何降低同期放化疗中的急性毒副作用 然而，在同期放化疗对比单纯放射治疗的Ⅲ期临床随机研究中，同期放化疗的毒副作用均明显高于单纯放射治疗。因此，探讨更加有效且毒副作用低的治疗策略成为目前研究的热点，以毒性反应更低的分子靶向药物代替同期化疗是否可行？

三、分子靶向治疗对局部晚期鼻咽癌的意义

分子靶向药物在大肠癌、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌等肿瘤中均进行了大量的研究，但在鼻咽癌中的研究不多，有限的研究针对表皮生长因子靶点和血管内皮生长因子靶点。至今尚无大样本的Ⅲ期临床研究结果以指导临床使用分子靶向药物。

EGFR在头颈部鳞癌和鼻咽癌中均高表达，并与预后相关。在头颈部鳞癌的随机临床研究结果显示，放射治疗联合抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗、帕尼单抗的研究结果显示，放射治疗联合西妥昔单抗、帕尼单抗均较单纯放射治疗提高了疗效，与同期放化疗的疗效相当。但在同期放化疗的基础上加用EGFR单抗均未进一步提高疗效。在局部晚期鼻咽癌中，还缺乏足够的证据指导临床使用抗EGFR单抗。

西妥昔单抗在局部晚期鼻咽癌中的应用：2008年，广州中山大学肿瘤防治中心牵头的一项单臂前瞻性Ⅱ期临床研究探讨了在同期放化疗的基础上加用西妥昔单抗的近期疗效和安全性。入组100例局部晚期鼻咽癌患者，采用调强放射治疗技术，鼻咽肿瘤的剂量为66.0～75.9Gy，同期化疗方案为顺铂80mg/m2，每3周一次。西妥昔单抗在放疗前一周开始至放疗结束，每周一次，首剂量为400mg/m2，其后250mg/m2。结果显示，患者的耐受性良好，治疗期间主要不良反应为痔疮样皮疹、口腔黏膜炎以及放射性皮炎，重度口腔黏膜炎的发生率为51%，2级及以上痤疮样皮疹的发生率为64%。Xia等从3257例采用同期放化疗的鼻咽癌数据库中，采用意向评分配对方法，同期放化疗和同期放化疗联合西妥昔单抗病例配对成功各96例。联合治疗组较同期放化疗组提高了无远处转移生存率（94.1%比87.3%，P=0.045），但在总生存率（89.3%比87.2%，P=0.920）、无病生存率（83.4%比80.5%，P=0.839）、局部区域无进展生存率（92.5%比93.2%，P=0.318）方面均无统计学差异。亚组分析显示，主要是N2-3高危转移患者获益于同期放化疗联合西妥昔单抗。

尼妥珠单抗在局部晚期鼻咽癌中的应用：与西妥珠单抗相比，尼妥珠单抗的皮肤和黏膜反应更轻。来自全国7个肿瘤中心的Ⅱ期临床随机研究结果显示，尼妥珠单抗联合放疗治疗晚期鼻咽癌的三年生存率达84.3%，尼妥珠单抗联合放疗治疗晚期鼻咽癌的3年生存率达84.3%，较单纯放射治疗组的77.61%明显提高（P<0.05），但毒副作用无明显增加。由福建省肿瘤医院牵头的多中心Ⅲ期随机对照研究比较了另一种抗EGFR单抗联合同期放化疗对比同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，该研究已完成入组，结果尚未报道。2016年ASCO年会上孔琳等报道了一项前瞻性Ⅲ期临床研究的中期结果，该研究旨在比较诱导化疗（TPF方案：多西他赛/CDDP/氟尿嘧啶）后放疗（IMRT 70Gy/35次）中同期化疗［顺铂40mg/（m2·周）］与尼妥珠单抗（200mg/周，共8周）治疗Ⅲ～ⅣB期鼻咽癌的毒副作用和疗效。主要和次要研究终点为重度急性黏

膜皮肤毒性反应的发生率和总生存率、无进展生存率。随机入组了160例患者后进行了中期分析，可分析病例中尼妥珠单抗组73例、顺铂组82例，尼妥珠单抗组和同期化疗组的皮肤黏膜炎的发生率分别为28.8%和40.2%（P=0.13），尼妥珠单抗组 3～4 级消化道毒性反应发生率（4.2%比33.7%）以及2级及以上血液毒性反应（9.7%比59.0%）远低于顺铂化疗组（表1）。两组病例的3年总生存期（93.5% 和94.8%）和无进展生存期（79.8%和83.5%）相近。该研究结果显示，诱导化疗后在IMRT治疗中以尼妥珠单抗代替同期DDP化疗，疗效类似，但急性毒副作用明显降低。

四、TPF诱导化疗后放疗联合靶向治疗是否能代替同期化疗？

分子靶向治疗局部晚期鼻咽癌的有效性以及时机，目前还缺乏可靠的Ⅲ期随机临床研究证据，但可以借鉴头颈部鳞癌的研究。抗EGFR单抗在头颈部鳞癌中进行了多个随机临床研究。首先Bonner研究证实了放疗联合抗EGFR单抗——西妥昔单抗较单纯放射治疗提高了疗效。遗憾的是，在同期放化疗的基础上，无论加用西妥昔单抗还是帕尼单抗（另一种抗EGFR单抗），均未进一步提高疗效（表2），反而可能增加毒副作用。

与同期化疗相比，在放疗中给予西妥昔单抗或帕尼单抗，即以抗EGFR单抗代替同期化疗，疗效差异未达到统计学意义（表3）。但需提醒注意的是，在CONCER-2研究中，放疗同期使用帕尼单抗的2年局部区域性控制率为51%，而同期放化疗组为61%，两组相差10%，P值为0.06，因此，应谨慎地使用帕尼单抗来代替同期化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌，同期放化疗仍是标准治疗。在TREMPLIN研究中，使用了TPF方案诱导化疗继以放疗联合同期化疗或西妥昔单抗，首要的观察终点喉保留率类似，两组分别为95%和93%。除了使用了不同的抗EGFR单抗药物外，两项临床研究另一不同之处是，是否使用了诱导化疗。

在Kong等比较同期化疗与尼妥珠单抗治疗局部晚期鼻咽癌的临床研究中，两组之间的疗效类似。与下列因素有关：鼻咽癌较头颈部鳞癌对放射和化疗更为敏感；采用了与TREMPLIN研究类似的治疗策略，使用了高强度的诱导化疗；采用了调强放射技术。在这几个前提条件下，以毒性反应更低的尼妥珠单抗代替同期化疗才有可能在疗效不降低的情况下，有毒副作用减轻方面的获益。任何脱离此前提条件而使用尼妥珠单抗，均应开展严谨的前瞻性临床研究。

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