师生关系从合作到敌对：链霉素的发现

塞尔曼·亚伯拉罕·瓦克斯曼（Selman Abraham Waksman，1888—1973）是一位土壤微生物学家，自大学时代起就对土壤中的放线菌感兴趣，1915年他还在罗格斯（Rutgers）大学进行本科学习时与其同事研究了灰色链霉菌。

人们注意到结核杆菌在土壤中会被迅速杀死的现象，这就成为研究抗结核药物的一个方向。1932年，在罗格斯大学生物化学和微生物学系任教的威克斯曼受美国对抗结核病协会的委托，研究了这个课题，他的结论是即便是土壤中的结核杆菌也保留着致病性。1939年，在美国默克公司的资助下，瓦克斯曼领导其团队开始系统地研究是否能从土壤微生物中分离出抗细菌的物质。

1940年，瓦克斯曼和同事H. B.伍德拉夫（H. B. Woodruff）分离出了他的第一种抗生素——放线菌素。它的毒性很强，直接作用于基因。通过综合研究后，FDA于1964年批准美国默克把它作为一种抗肿瘤的化疗药物推出，这是第一种具有抗肿瘤效用的抗生素。

瓦克斯曼领导的学生最多时达到了50人，他们分工对1万多个菌株进行筛选。1942年，瓦克斯曼分离出第二种抗生素——链丝菌素。链丝菌素对包括结核杆菌在内的许多种细菌都有很强的抵抗力，但是对人体的毒性也太强。在研究链丝菌素的过程中，瓦克斯曼及其同事开发出了一系列测试方法。

1942年5月，艾伯特·沙兹（Albert Schatz，1920—2005）在罗格斯大学土壤学专业毕业后，来到瓦克斯曼的实验室，希望取得一个博士学位。在初到的6个月内，沙兹参与了延胡索酸及放线菌素、开放青霉素、链丝菌素的研究工作，虽然没有重要的进展，但他学会了一整套的实验技能。

1942年11月，由于“二战”愈演愈烈，沙兹被征召入伍，作为空军医学部的细菌医师，在佛罗里达州的一个医院工作。他使用磺胺药、短杆菌肽类抗生素及新出现的青霉素为士兵治疗细菌感染。在此期间他利用习得的技能，在当地土壤及环境中分离细菌培养，还把两份样本寄给了瓦克斯曼。1943年6月，沙兹因背部受伤而退出军队医院工作。

他重新来到瓦克斯曼的实验室工作，并接受了抗结核药物的研究工作。正在这时，梅奥医学中心的威廉·费尔德曼（William Feldman）主动与瓦克斯曼合作，开展抗结核药物的研究。而瓦克斯曼就把这一任务交给了沙兹。

沙兹称自己通过培养两种不同样品中的灰色链霉菌，这种菌与瓦克斯曼于1915年接触过的菌是不相同的，并且从这两种菌里，分离出对结核杆菌有特效的物质——链霉素。这正是两人日后争议的焦点所在。

沙兹所用的样品H-37结核杆菌是费尔德曼（Feldman）分离的，费尔德曼本人也在研究过程中被感染了结核病菌，所以他警告瓦克斯曼等人，要格外小心。正是面临着这种危险，沙兹通过几个月的努力工作，终于发现了链霉素（streptomycin）^[2]。他本人还亲自制作了第一份临床样品，并治好了费尔德曼的结核病。

费尔德曼与时为胸科医生的同事H.科温·欣肖（H.Corwin Hinshaw）在梅奥医学中心进行链霉素抗肿瘤实验，他们首先在豚鼠上检验，55天后豚鼠的结核被治愈，随后他们又在患者中进行了临床试验，最终证实了链霉素对结核的有效性。欣肖也因此获得诺贝尔奖提名。

根据瓦克斯曼和美国默克公司在1939年签署的资助协议，美国默克公司将拥有链霉素的全部专利。瓦克斯曼担心美国默克公司没有足够的实力满足链霉素的生产需要，觉得如果能让其他医药公司也生产链霉素的话，会使链霉素的价格下降。于是他向美国默克公司要求取消1939年的协议。美国默克公司的总裁乔治·默克（George Merck，1894—1957）慷慨地同意了。默克公司在1946年把链霉素专利转让给罗格斯大学，只要求获得生产链霉素的许可。1946年，沙兹获得了博士学位，在他离开罗格斯大学之前，他在瓦克斯曼的要求下，也将链霉素的专利权益无偿转交给罗格斯大学。

1946年，军队率先开展链霉素治疗耐青霉素细菌感染的临床应用试验，但前两例患者一例死亡，一例眼盲，只有第三例患者——未来的参议院多数党领袖鲍勃·多尔（Bob Dole）成功痊愈了。多尔在1969年后长期担任参议员，并多次参与总统选举，虽然在1996美国总统选举败给了克林顿后正式退休，但2007年仍被小布什起用，调查沃尔特里德陆军医疗中心（Walter Reed Army Medical Center）的卫生问题。

军队开展的临床研究缺乏随机性，也没有设对照组。正式的链霉素的抗结核临床试验由医学研究理事会结核病研究中心（Medical Research Council Tuberculosis Research Centre）主持，于1946—1947年展开。该试验是随机、双盲并设有安慰剂对照，这也是第一个被认可的随机临床试验。临床结果表明链霉素对结核杆菌有效，本药随即进入临床。包括美国默克、施贵宝公司在内的多家药企同时生产。此时在施贵宝公司工作的香农（James Augustine Shannon，前NIH院长）主持了链霉素的生产工作。

美国默克公司的研究组长约翰·克拉克·希恩（John Clark Sheehan，1915—1982）解决了链霉素发酵后，发酵液中组胺杂质的问题，大大提高了制剂的纯度，降低了副作用。后来希恩到美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）工作，在那里他第一次全合成了青霉素V，并开发了6-氨基青霉烷酸（6-APA）这一中间体，开启了抗生素的化工合成阶段。

罗格斯大学从药企处得到大笔专利收入，其中20%给了瓦克斯曼。当沙兹获悉这一消息后，向法庭起诉罗格斯大学和瓦克斯曼，要求分享专利收入。1950年12月，案件获得庭外和解。罗格斯大学发布声明，承认沙兹是链霉素的共同发现者。根据和解协议，沙兹获得12万美元的外国专利收入和3%的专利收入（每年大约1.5万美元），瓦克斯曼获得10%的专利收入，另有7%由参与链霉素早期研发工作的其他人分享。瓦克斯曼自愿将其专利收入的一半捐出来成立基金会资助微生物学的研究。

瓦克斯曼的另一位研究生休伯特·勒舍里耶（Hubert Lecehevalier，1926—2015），分离得到新霉素（neomycin），两人联合署名的文章发表于1949年的Science杂志，本品目前仍在临床被广泛应用。勒舍里耶还发现了加地霉素（candicidin），不过临床已经不再使用。

1952年，瓦克斯曼因链霉素获得诺贝尔生理学或医学奖。他与沙兹的关系更加恶化。而沙兹状告导师与母校的行为也不容于美国学术界，他只得前往国外教学。两人之间终生也未产生宽容和谅解。

应当说，瓦克斯曼实验室的设备、资源和技术为沙兹提供了发现链霉素的基础，而沙兹的执着性格与忘我工作是发现链霉素的关键因素。争论的焦点在于链霉素是从沙兹培养的菌株中提取的还是从实验室原有菌株（瓦克斯曼曾研究过，但并未发现抗结核杆菌效应）中提取的。无论是哪种，沙兹的工作都是不可磨灭的。

但从传统上来说，以前的发明、发现工作量较小，并通常由获奖者一人完成，即便有助手帮助，获奖者也做了大量工作。完全不像今天的基因组计划一样，涉及全世界的科学家参与。所以将诺贝尔奖授予瓦克斯曼一人，也符合科学界这一保守的传统。