原来风湿不是感染：可的松的发现与激素产业爆发

美国梅奥医学中心的风湿病学家菲利普·肖沃尔特·亨奇（Philip Showalter Hench，1896—1965）一生致力于风湿性关节炎的治疗。他在1930年左右就细心地发现得黄疸或怀孕的患者风湿病情会减轻，于是猜测关节炎不大可能是感染引起的疾病，而可能与内分泌有关，相应的治疗药物也应当是人体自身分泌的物质。

同在梅奥医学中心的化学家爱德华·卡尔文·肯德尔（Edward Calvin Kendall，1886—1972）也正在研究激素，他曾提纯了甲状腺素。塔德乌什·赖希施泰因（Tadeusz Reichstein，1897—1996，与同事合作，最先合成了维生素C）是波兰裔瑞典科学家，他曾研究过肾皮质激素并发表了相应结果。肯德尔参考了赖希施泰因的研究结果，并在亨奇的要求下制备了几种肾上腺分泌物，不过由于纯度不高而无法体现出疗效。

最后，美国默克公司参与进来，该公司的资深化学家刘易斯·萨雷特（Lewis Sarett，1917—1999）通过36步全合成反应，打通了可的松的合成工艺。在1948—1949年间，亨奇得到了纯度较高的可的松并进行临床试验，临床效果非常喜人。

由于发现用激素来治疗风湿性关节炎的方法，整个科学界为之震动。1950年，肯德尔、赖希施泰因和亨奇一起获得了诺贝尔生理学或医学奖。其颁奖速度可与胰岛素相媲美。

虽然因可的松的副作用大而无法在临床推广，但用激素治疗免疫性疾病的疗法却从此被广泛应用，氢化可的松等相关衍生物也迅速被推向市场。

20世纪30年代，随着可的松的发现，激素需要越来越迫切，但受限于生产技术，始终无法满足市场需求。珀西·拉万·朱利安（Percy Lavon Julian，1899—1975）是一位非裔美籍科学家。他第一个合成了天然化合物毒扁豆碱［又名依色林（eserine）］用于治疗青光眼，还可作为解毒剂。他还在激素药物的大规模生产方面做出了贡献，为可的松及衍生物以及避孕药的工业化生产奠定了基础。

朱利安的祖父是被贩卖到美洲的黑奴，并曾因学习文化而被砍掉三个手指。他的家庭付出了许多努力，以使他能够进入接受黑人学生的迪堡（DePauw）大学接受高等教育。朱利安是在备受歧视的环境中读完大学的。因为皮肤颜色，他无法继续在他喜爱的化学专业取得博士学位。幸而他在1929年得到洛克菲勒基金会的支持，前往维也纳大学，师从埃斯特·史帕斯（Ernst Späth，1886—1946，最先合成致幻剂——酶斯卡灵。“二战”中一无所有，朱利安为他办了葬礼）学习，并取得了博士学位。

1932年左右，朱利安回到美国，成为迪堡大学的讲师。1935年，他与皮克尔（Pikl）一起，完成了毒扁豆碱的全合成。他还提取了豆甾醇，期望作为合成激素的前体物质。1934年，德国科学家验证豆甾醇的确可以通过有机化学反应转变为孕酮。

因为是黑人，他无法被提升为教授，杜邦公司也因肤色拒绝录用他。他通过一次偶然机会，来到格利登（Glidden）公司，主持了从大豆中提取蛋白的工艺开发。他还把大豆蛋白的水解物加入水中，再利用一个充气阀门，制造出大量的泡沫，从而制成了消防用的泡沫灭火器。它对汽油、机油等引发的火灾非常有效，成为海军非常喜爱的灭火工具。

1940年左右，他又利用这种泡沫技术，分离了植物中的甾醇化合物，并以此为基础合成人体性激素。当时的性激素产品主要由提取获得，非常珍贵和稀缺，因为他的工作，化学合成得到的公斤级的性激素成品被推向市场，使产品价格大大降低。

1949年9月，朱利安宣布他以胆汁酸为原料，大大提高了可的松的产率。1953年，辉瑞公司和先达（Syntex）公司从格利登公司获得了孕酮专利的许可。因为辉瑞公司已经开发出从微生物发酵制得的11β-氧化物，把孕酮通过一步反应转化为11β-氢化可的松的技术，而先达公司则可以把这一工艺放大。

先达公司的拉塞尔·马克（Russell Marker，1902—1995）以墨西哥野生山药为原料，通过四步反应，将薯蓣皂甙元转换成孕酮（黄体酮），这种反应后来被命名为马克（Marker）分解反应。这对于所有的甾体激素，包括可的松和激素避孕化学品的大规模生产非常重要。

1952年，普强（Upjohn）公司的D.H.彼得森（D.H. Peterson）和H.C.默里（H.C. Murray）使用根霉菌（Rhizopus），把孕酮氧化为一个更易于转变为可的松的化合物。

随着新技术的应用，类固醇激素的成本从每克80美元降低到1955年的每克0.31美元。因为高额利润，先灵、默克等公司也加入了这一行列。跨国公司通过相互协议，把价格稳定在每克5美元左右。

朱利安后来离开了格利登公司，自己开办一家企业，生产激素药物中间体。虽然他取得了一些成功，还把激素中间体的得率提高了4倍，但终归不是辉瑞公司与先达公司的对手。1961年，他把公司拆分，以总额230万美元的价格出售给史克公司（Smith Kline，即GSK的前身之一），以及普强公司。