第三节 药物剂型与给药系统

一、药物剂型的重要性

药物剂型是为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，与给药途径、临床治疗效果有着密切的关系。纵观人体，我们可以找到多个给药途径，如口腔、舌下、颊部、胃肠道、直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔、咽喉、支气管、肺部、皮内、皮下、肌肉、静脉、动脉、皮肤、眼等。药物剂型必须根据这些给药途径的生理特点来制备，例如，眼黏膜给药途径以液体、半固体剂型最为方便，注射给药途径须以液体剂型才能实现。有些剂型可多种途径给药，如溶液剂可口服、皮肤、鼻腔、直肠等途径给药。总之，药物剂型必须与给药途径相适应。

良好的药物剂型可以发挥出良好的药效，这可以从以下几个方面明显看出。

1．剂型可改变药物的作用性质 如硫酸镁口服剂型用做泻下药，但5%注射液静脉滴注，能抑制大脑中枢神经，有镇静、镇痉作用；又如依沙吖啶（Ethacridine，即利凡诺）1 %注射液用于中期引产，但0.1%～0.2%溶液局部涂敷有杀菌作用。

2．剂型能改变药物的作用速度 剂型的不同，可使药物的作用速度不同。如注射剂、吸入气雾剂等，发挥药效很快，常用于急救；丸剂、缓释制剂、植入剂等属于长效制剂。医生可按疾病治疗的需要选用不同作用速度的剂型。

3．改变剂型可降低（或消除）药物的毒副作用 氨茶碱治疗哮喘病效果很好，但有引起心跳加快的毒副作用，若改成栓剂则可消除这种毒副作用；缓释、控释制剂能保持血药浓度平稳，从而在一定程度上可降低药物的毒副作用。

4．剂型可影响疗效 固体剂型如片剂、颗粒剂、丸剂的制备工艺不同会对药效产生显著影响，药物晶型、药物粒子大小的不同，也可直接影响药物的溶出与释放，从而影响药物的治疗效果。

5．剂型可产生靶向作用 如脂质体、微球、微囊是具有微粒结构的制剂，在体内能被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，使药物在肝、脾等器官浓集性分布，即发挥出药物剂型的肝、脾靶向作用。

二、药物剂型的分类

常用剂型有40余种，其分类方法有如下多种。

（一）按分散系统分类

1．溶液型 药物以分子或离子状态（质点的直径小于1nm）分散于分散介质中所形成的均匀分散体系，也称为低分子溶液，如芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂、注射剂等。

2．胶体溶液型 主要以高分子（质点的直径在1～100nm）分散在分散介质中所形成的均匀分散体系，也称高分子溶液，如胶浆剂、火棉胶剂、涂膜剂等。

3．乳剂型 油类药物或药物油溶液以液滴状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如口服乳剂、静脉注射乳剂等。

4．混悬型 固体药物以微粒状态分散在分散介质中所形成的非均匀分散体系，如合剂、洗剂、混悬剂等。

5．气体分散型 液体或固体药物以微粒状态分散在气体分散介质中所形成的分散体系，如气雾剂。

6．微粒分散型 药物以不同大小微粒呈液体或固体状态分散，如微球制剂、微囊制剂、纳米囊制剂等。

7．固体分散型 固体药物以聚集体状态存在的分散体系，如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等。

（二）按给药途径分类

1．经胃肠道给药剂型 药物经口服给药，经胃肠道吸收发挥作用。如口服溶液剂、乳剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等。

2．非经胃肠道给药剂型 指除口服给药途径以外的其它剂型，包括以下几类。

（1）注射给药剂型 如注射剂，包括静脉注射、肌内注射、皮下注射、皮内注射及腔内注射等多种注射途径。

（2）呼吸道给药剂型 如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等。

（3）皮肤给药剂型 如外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等。

（4）黏膜给药剂型 如滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏剂、含漱剂、舌下片剂、粘贴片及贴膜剂等。

（5）腔道给药剂型 如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂等，用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等。

（三）按制法分类

1．浸出制剂 是用浸出方法制成的剂型（如流浸膏剂、酊剂等）。

2．无菌制剂 是用灭菌方法或无菌技术制成的剂型（如注射剂等）。

这种分类方法不能包含全部剂型，故不常用。

（四）按形态分类

1．液体剂型 常使用溶解或分散的方法将药物溶解或分散在一定的溶剂中制成。如芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂等。

2．气体剂型 如气雾剂、喷雾剂等。

3．固体剂型 通常将药物和一定的辅料经过粉碎、过筛、混合、成型而制成，一般需要特殊的设备。如散剂、丸剂、片剂、膜剂等。

4．半固体剂型 将药物和一定的基质经熔化或研匀混合制成。如软膏剂、栓剂、糊剂等。

以上各种剂型分类方法各有特点，但均不完善或不全面，因此，本书采用综合分类法。

三、药物传输系统

药物传输系统（drug delivery system, DDS）是药剂学综合应用物理学、物理化学、生物学、生物医学、高分子科学、材料科学、机械科学以及电子学等学科理论和技术的结晶和象征，代表了现代药剂学的发展方向。

药物传输系统是现代科学技术进步的结晶，无论口服缓释、控释给药系统，经皮给药系统和靶向给药系统等都具有其丰富的科学内涵和技术基础。近几十年，这些给药系统在理论研究、剂型设计及制备方法等多方面都得到迅速发展，与常规剂型及制剂相比，虽然目前在品种和数量上还不多，但在临床治疗和预防中正在逐渐显现出重要作用。

（一）缓释与控释系统

缓释与控释系统（sustained-release and controlled-release systems）是发展最快的新型给药系统，一般采用片剂、胶囊剂或混悬剂等口服给药。除了对药物的释放速度进行有效控制外，也出现了控制释药部位和控制释药时间的缓释、控释系统，例如结肠定位给药系统和脉冲给药系统等。在这些给药系统中，包含了多种物理化学原理、新技术、新材料和新设备的应用，例如水凝胶骨架片，水不溶性膜控包衣片，利用渗透压原理及激光技术的渗透泵片，利用离子交换原理制备的液体控释制剂以及利用高分子黏附特性的胃滞留片、胶囊、微丸及口腔粘贴片等。这类系统也用于其他途径的给药，如用于长达1年甚至数年的体内埋植系统、眼内或鼻腔用药的控释膜片或微球等。

（二）经皮传递系统

经皮传递系统（transdermal drug delivery systems）是通过皮肤敷贴给药达到体内长时间稳定有效血药浓度和治疗作用的缓释或控释系统。经皮传递系统不同于外用皮肤制剂，虽然它们的共同特点是必须透过皮肤角质层的屏障，但外用皮肤制剂的作用限于局部，而经皮给药制剂的目标则在全身或组织深部。所以在剂型和制剂的设计思想上与口服途径给药和外用皮肤制剂的设计都有显著差别。为了克服皮肤角质层的屏障作用，对于药物的选择、经皮渗透速度的促进和皮肤部位渗透性等是其研究中的重要内容。目前已经有硝酸甘油、东莨菪碱、可乐定、芬太尼、烟碱、雌二醇、睾酮、二硝酸异山梨酯等药物的不同规格和不同控释材料或不同控释技术的品种出现，控释时间从每天给药1次到每3天或7天给药1次等。其中以膜控释技术和黏胶骨架控释技术为主。

控释材料和粘贴材料的研究和开发，生产涂布和复合设备的革新等对于实现经皮给药并生产出完美的制剂无疑十分重要。为了突破角质层对该类系统在药物选择上的严重局限性，探寻安全有效、无刺激性和过敏性的渗透促进剂仍是对发展经皮给药系统的重大挑战。在寻找其他有效促渗方法方面，离子导入技术、电致孔技术、超声波以及激光技术、高压技术、脂质体技术都成为可能的选择，虽然其中一些技术的实际应用还未取得突破性进展，但无针高压注射、离子导入给药器已能成功地经皮输送某些药物并付诸临床应用。

（三）靶向传递系统

靶向传递系统（targeting drug delivery systems）一般是指经由血管注射给药，利用脂质体、微囊或微球、纳米微粒等载体将药物有目的地传输至某特定组织或部位的系统。国内外几十年艰难的脂质体研究为今天的成功奠定了基础，已经有多柔比星、两性霉素B、庆大霉素、柔红霉素等脂质体制剂用于临床。为了提高脂质体的靶向性，一些新方法还在不断地出现，其中除了较早时期提出的免疫脂质体、采用抗体或人工合成半乳糖配基或甘露糖配基对脂质体进行修饰外，近年来还出现了热敏感脂质体、pH敏感脂质体、磁性脂质体、长循环脂质体或隐形脂质体（stealth liposome）等概念及相关理论和技术。

微囊和微球是靶向给药系统中另外两个重要载体，将抗癌药物包封入微球，经血管导入栓塞于动脉末梢，对某些中晚期癌症的治疗具有一定临床意义，大量的实验研究和基础临床研究已表明其效果，包括阿柔比星、5-氟尿嘧啶、米托蒽醌、多柔比星等多种药物的微球和纳米粒。一次注射维持作用1～3个月的醋酸那法瑞林（nafarelin）缓释微球埋植剂和醋酸亮丙瑞林（leuprorelin）缓释微球埋植剂均已上市。

四、新辅料、新设备、新工艺与新技术

药用辅料、制剂技术和制剂设备是构成一个理想剂型和优良制剂不可或缺的三大支柱。无论是速效制剂、缓释控释制剂或是靶向制剂，首先必须选择优良的辅料，新辅料也为新剂型和新制剂的开发奠定了基础。表面活性剂、助悬剂和乳化剂的作用早已为人共识，除吐温、司盘、十二烷基硫酸钠这些常用的表面活性剂外，药用聚合物的研究和开发为新剂型和新制剂的发展创造了必备的条件，例如泊洛沙姆、蔗糖酯、聚氧乙烯蓖麻油等的出现提供了更多的选择。水凝胶材料如卡波姆，膜材料如丙烯酸树脂，生物降解材料如聚乳酸，新型高分子材料醋酸纤维素，无毒塑料乙烯-醋酸乙烯共聚物等都具备了良好的物理化学性质和生物性质。为了适应现代药物剂型和制剂的发展，辅料将继续向安全性、功能性、适应性、高效性的方向发展。

自1969年第22届世界卫生组织大会提出“药品生产质量管理规范”（GMP）以来，药品生产设备在高效的同时，如何符合GMP要求已成为制剂设备发展的前提。为了获得对药品质量的更大保障和用药安全，制剂设备将向封闭性生产、高效、多功能、连续化和自动化方向发展。固体制剂生产中的流化床一步制粒设备和工艺在20世纪60—70年代已得到推广应用，在70—80年代又开发了移动缸式和固定缸式高速混合制粒机。此后又开发了混合、制粒、制丸、干燥、包衣为一体的高效流化制粒设备，还出现了挤出滚圆、离心造粒等设备，满足了制作缓释颗粒或微丸和包衣的需要。

在注射剂生产设备方面，新一代的生产设备与空气洁净技术装备相结合，如入墙层流式注射剂灌装生产线，高效喷淋式加热灭菌器、粉针剂灌封机与无菌室组合整体净化层流装置等，都大大减少了污染，并提高了工作效率。

其他先进的生产设备还有超微粉化设备、高效包衣机、高效干燥制粒机、连续在线混合机、多功能混合机等。新辅料和新设备带来了新工艺和新技术，例如采用挤出-滚圆机可集混合、挤压过筛、切割滚圆和干燥于一体，一步制得微丸。又如固体分散技术、球形结晶技术、环糊精包合技术等都在提高制剂质量或制备新型制剂方面取得成功。固体分散技术不仅提高了许多难溶性药物的溶出度和吸收，而且将这一技术与控释技术结合也已成功用于制备一些难溶性药物的缓释和控释制剂。

五、制剂设计理论和方法的应用

随着科学技术的进步，多学科结合的特征越来越明显，对于药剂学而言，其发展离不开其他学科理论、知识和技术的支撑。在药物剂型及制剂研究过程中，利用生物药剂学原理，深入开展药物吸收、分布、代谢和排泄等体内过程研究，寻求指导制剂设计的生物学、疾病治疗学规律，以及在药动学中采用大量的数学原理及方法等已是为人熟知的事实。在药物剂型的设计中，逐步摆脱经验式的摸索方式，应用各种数学方法可以减少盲目性，提高工作效率，取得理想结果。

在药剂实验研究中已十分普遍地应用了均匀设计、正交设计、拓扑学等数学方法。随着计算机的普及、采集专家经验，建立制剂设计专家系统，实现剂型和制剂处方设计的计算机人工智能化、建立神经网络系统则是一个值得探索的工作。例如胶囊剂处方专家系统和水凝胶型缓释片剂的处方专家系统，利用计算机辅助，针对具有不同理化性质的药物进行制剂处方设计，取得了满意的结果。这些前导性的工作必将为药剂学剂型和制剂的设计开创一个新的局面。

对于药物剂型和制剂的设计，除了利用化学指标进行终点控制外，药物及辅料的物理性质同样是一个重要的因素，例如晶型和粒径大小直接影响药物的溶出和吸收。加强对药物物理性质的认识与控制药物的含量指标同等重要。应用物理化学理论和物理分析方法以及建立一个客观的物性标准对剂型设计、制剂生产及质量具有非常重要的作用。例如粉体的流动性，混合后的物性变化，物料的可压性等都需要有客观的指标才能对处方的优劣和生产的可行性做出科学的评价。正确利用诸如粉体物性测定法、粒度测定法、近红外在线监测以及热分析法等多种新技术和新方法无疑将有益于药剂学的发展。