第四节 增加药物溶解度的方法

一、溶解度与溶解速度

（一）溶解度与溶解速度的概念

1．药物的溶解度（solubility）系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂的饱和溶液中溶解的溶质量，是反映药物溶解性的重要指标。《中国药典》2010年版关于药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。这些概念仅表示药物大致的溶解性能。准确的溶解度，一般以一份溶质（1g或1mL）溶于若干毫升溶剂来表示，药典分别将它们记载于各药物项下。

2．溶解速度（dissolution rate）是指在某一溶剂中单位时间内溶解溶质的量。溶解速度取决于溶剂与溶质之间的引力以及溶质分子在溶剂中的扩散速度。溶解速度的大小影响药物的吸收与疗效。有些药物虽然有较大的溶解度，但要达到溶解平衡却需要较长时间，即溶解速度较小，将会直接影响到药物的吸收与疗效。

（二）影响药物溶解度与溶解速度的因素

1．药物的极性 药物的极性取决于药物自身的结构，药物在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，则溶解度大，即“相似者相溶”。所谓相似除指化学性质的相似之外，主要是指其极性程度的相似。

2．溶剂 溶剂通过降低药物分子或离子间的引力，使药物分子或离子溶剂化而溶解，是影响药物溶解度的重要因素。极性溶剂可使盐类药物及极性药物产生溶剂化而溶解；极性较弱的药物分子中的极性基团与水形成氢键而溶解；非极性溶剂分子与非极性药物分子形成诱导偶极-诱导偶极结合；非极性溶剂分子与两性药物分子形成诱导偶极-永久偶极结合。

3．粒子大小 一般情况下药物的溶解度与药物粒子的大小无关。但对于难溶性药物，在一定温度下，固体药物的溶解度和溶解速度与其比表面积成正比。因此，对溶解较慢的药物先行粉碎再溶解。但有时当粒子过细，不仅不能提高溶解度，反而导致溶解度减小，这是因为粒子电荷的变化比减小粒子大小对溶解度的影响更大。

4．温度 温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热还是放热。固体药物溶解时，由于需要拆散晶格而必须吸收热量，所以其溶解度通常随温度的升高而增加。而气体在液体中的溶解一般属于放热过程，所以其溶解度随温度的升高而下降。由于温度升高可加快溶质的扩散速度，所以溶解速度也相应加快。

5.pH值 多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这些药物在水中溶解度受pH值影响很大。弱酸性药物的溶解度随着溶液pH升高而增大；弱碱性药物的溶解度随着溶液pH下降而增大。对于两性化合物，在等离子点的pH值时溶解度最小。

6．同离子效应及其它物质的存在 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子的化合物时，其溶解度降低，这就是同离子效应。如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液或0.1mol/L盐酸中的溶解度比在水中低。当溶液中除药物和溶剂外还有其他溶质时，常使难溶性药物的溶解度受到影响。所以，在溶解过程中，宜把处方中难溶的药物先溶解于溶剂中。

此外，多晶型现象在有机药物中广泛存在，晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。

二、增加药物溶解度的方法

（一）制成盐类

一些难溶性弱酸或弱碱类药物，因其极性较小，在水中溶解度很小或不溶，如加入适当的碱或酸，将其制成盐类，使之成为离子型极性化合物，则可增加其溶解度。如水杨酸的溶解度为1∶500，而水杨酸钠的溶解度则为1∶1。

含羧基、磺酰胺基、亚胺基等酸性基团的药物，可用氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙二胺、二乙醇胺等碱作用生成溶解度较大的盐。天然及合成的有机碱，一般用盐酸、醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、枸橼酸、水杨酸、马来酸、酒石酸等制成盐类。

通过制成盐类来增加溶解度，还需考虑到溶液的pH、稳定性、吸湿性、毒性及刺激性等因素。

（二）改变溶剂或选用混合溶剂

某些分子量较大、极性较小而在水中溶解度较小的药物，如果更换非极性或极性较小的溶剂，就会使其溶解度增大。如樟脑不溶于水而能溶于醇、脂肪油等，故通常制成樟脑醑或樟脑搽剂，而不宜制成樟脑水溶液。

在液体制剂中，为使难溶性的药物或制成盐类在水中不稳定的药物得以溶解，通常采用混合溶剂，以改变溶剂的极性，促进药物溶解。混合溶剂系指能与水以任意比例混合，与水分子能以氢键结合，能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶（cosolvency），这种溶剂称为潜溶剂（cosolvent）。如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。潜溶剂提高药物溶解度的原因，一般认为是两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解。另外，潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。

（三）加入助溶剂

助溶（hydrotropy）系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成络合物。如碘在水中溶解度为1∶2950，如加适量的碘化钾，可明显增加碘在水中溶解度，能配成含碘5%（1∶20）的水溶液。碘化钾为助溶剂，增加碘溶解度的机理是KI与碘形成分子间的络合物KI3。

常用的助溶剂可分为三大类：第一类是某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；第二类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等；第三类为无机盐类，如碘化钾、硼砂等。常见难溶性药物及其应用的助溶剂见表2-3。

（四）加入增溶剂

系将药物分散于表面活性剂形成的胶束中而增加药物溶解度的方法。许多药物，如挥发油、脂溶性维生素、甾体激素类、生物碱、抗生素类等均可用此法增溶。详见本章第三节。

（五）药物分子结构修饰

难溶性药物分子中引入亲水基团可增加其在水中的溶解度。引入的亲水基团有：磺酸钠基（—SO3Na）、羧酸钠基（—COONa）、醇基（—OH）、氨基（—NH2）及多元醇或糖基等。如维生素K3（甲萘醌）不溶于水，但与亚硫酸氢钠加成成为亚硫酸氢钠甲萘醌后，溶解度增大为1∶2，可制成注射剂。但应注意，有些药物在引入某种亲水基团后，在溶解度有所增加的同时，其药理作用也可能有所改变。